临床综述青春期延迟VS性腺功能减退症

概要

gaiyao

体质性生长和青春期延迟（CDGP）是青春期延迟（DP）的最常见原因，主要见于男性，其特征为身材矮小和骨骼成熟延迟。包括父母青春期时间在内的家族史及体格检查可以提供有关DP原因的线索。无论男性或女性，青春期启动延迟很少被认为是一种疾病状态。事实上，DP通常是青春期时间的一个常见的正常变异，而最终的身高和未来的生殖力结局都是良好的。对于CDGP青少年来说，在青春期开始前表现线性生长延迟，然后生长速度迅速加速。骨龄常常是延迟的。CDGP是一种排除诊断；因此应考虑DP的其他原因。功能性低促性腺激素性腺功能减退可见于由于包括乳糜泻、炎症性肠病、肾功能不全和神经性厌食在内的相关疾病所导致的下丘脑-垂体-性腺轴暂时发育延迟的患者。表现血清睾酮或雌二醇血清值低、卵泡刺激素（FSH）和促黄体激素（LH）水平低的永久性低促性腺激素性腺功能减退症（pHH）可能是由于中枢神经系统异常所致。因此，磁共振成像（MRI）是排除形态异常和肿瘤的必要手段。此外，pHH可以是孤立性的，如在Kallmann综合征所见，或者其可以伴随其他激素缺乏，如全垂体功能减退。基线促性腺激素水平或促性腺激素释放激素垂体刺激的促性腺激素水平不足以轻易区分CDGP和pHH。在男性病人低血清睾酮及女性患者的低雌二醇值，伴有血清高FSH和LH水平提示高促性腺激素性腺功能减退症的诊断。遗传分析能够揭示染色体异常（如，Turner综合征或Klinefelter综合征）。如果患有CDGP的青少年出现心理障碍，应建议进行治疗。

关键词：青春期，青春期延迟，性腺功能减退，Kallmann综合征，Turner综合征

引言

青春期是儿童期和成年期之间的过渡期，其发生在由神经内分泌因子控制的几个连续阶段，这些神经内分泌因子调节性成熟的启动和进展。这种神经内分泌活动刺激垂体促性腺激素，如FSH和LH的分泌，这些激素最初在夜间以脉冲性分泌，而在一天中增加幅度和频率，直至达到典型的成人模式。这种机制被称为下丘脑-垂体-性腺轴的激活，其刺激性腺产生性类固醇（在男性和女性分别为睾酮和雌二醇），诱导出现第二性征和生长加速。在女性，乳房苞出现并发育，形态上经历Tanner分期的第一阶段到第五阶段，直到成为成年女性的典型乳房。而在男性，睾丸体积增大超过4ml，即采用Prader睾丸测量仪，其由一系列椭圆球组成，通过直接比较确定男性性腺的大小。在95％的高加索人健康受试者中，乳腺出现在8至13岁的女性，而男性的睾丸体积增加发生在9至14岁之间。在女孩，第一次月经在乳房萌芽出现后平均大约两年半后出现，而青春期突长则在乳房发育Tanner分期的第二和第三阶段之间发生。男性青春期开始时间较晚一些，通常在Tanner分期的第3或第4阶段，那时睾丸大小达到12-15ml。在青春期期间，一些男孩可能经历乳房组织肿胀，称为男子女性型乳房，其没有病理学意义。在两性中，阴部毛发的生长，即所谓的“阴毛”，并不是青春期的标志，因为它依赖于肾上腺分泌的激素。

青春期启动延迟的临床处理方法

临床医生在处理青春期启动延迟的病例时，应该遵循图1总结的简单指南。

当超过人群平均年龄2-2.5个标准差而没有性成熟的任何征象时则被认为是青春期延迟（DP）。就高加索人而言，女性DP被定义为13岁时没有乳房苞或从乳房苞发育到第一次月经的时间间隔超过5年或者16岁时没有月经来潮。而对于男性来说，14岁时缺乏睾丸体积增大或从生殖器生长开始到完成超过5年的时间间隔则被定义为DP。在相当比例的病例，DP代表了青春期正常时间分布的一个极端，而不是明显的病理学。最常见的形式，特别是男性为体质性生长和青春期延迟（CDGP），这是一种非病理状态，以身材矮小和骨骼成熟延迟为特征。在完整的病史之后，除了评估青春期发育及其进展之外，还必须对其身高、体重和生长速率进行正确的生长学评估及临床检查，以确定特定的体征。在大约2/3的病例，CDGP是从父母之一遗传而来的。DP的家族史是CDGP的显著提示（大约见于50％-75％）。这通常是一种暂时的状况，无论是在身材还是未来的生殖能力方面都有良好的预后。然而，关于DP男孩是否能够达到与平均目标身高相适应的最终身高的问题，尚没有报告达成共识。与同龄人相比，CDGP青少年可能经历一个围青春期发育迟缓和骨骼发育成熟迟缓的减速（即生长速度减慢）。诊断方法是排除青春期延迟的其他原因，如器质性、遗传性、营养性或心理性原因。应排除肠吸收不良，尤其是乳糜泻和克罗恩病，以及亚临床甲状腺功能减退或囊性纤维化。过度的体育活动可能是青春期延迟的原因，正如在接受长时间高强度训练的运动员身上观察到的那样。

青春期延迟

男孩＞14岁，睾丸＜4ml

女孩＞13岁而没有乳房发育

↓

家族史及体格检查（包括隐睾、嗅觉障碍等）

↓

排除全身性疾病（包括乳糜泻和克罗恩病、神经性厌食、

过度体力活动、类固醇治疗和放疗、BMT-骨髓移植等）

↓

骨龄

实际年龄14岁后睾丸＜4ml的男孩：

如果骨龄＜13岁：青春期延迟或性腺功能减退

如果骨龄＞13岁：低促性或高促性腺功能减退

实际年龄13岁后没有乳房发育的女孩：

如果骨龄＜12岁：青春期延迟或性腺功能减退

如果骨龄＞12岁：低促性或高促性腺功能减退

↓

基础LH和FSH、T或E2

（在特殊的病例，抑制素B、GnRH试验或hCG试验、

↓

↓

低高

CDGP或低促性腺激素性腺功能减退高促性腺激素性腺功能减退症

图1青春期延迟评估流程

在显示更严重延迟或临床问题的病例则需要进行进一步检查。临床上，鉴别CDGP与HH的青少年（称为孤立性HH，通常是永久性疾病）通常具有挑战性。在最初的评估过程中，区分这些情况特别困难，因为两者病因的青少年在检查时通常都为青春前期，并且促性腺激素水平（LH和FSH）都是低水平的。在CDGP时LH和FSH水平都低，因为下丘脑-垂体-性腺轴尚未成熟到足以分泌青春期水平的GnRH。事实上，一小部分DP男孩终生缺乏青春期激素，如LH和SFH，提示为孤立性促性腺激素缺乏。然而，无论是基线水平还是促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体的促性腺激素水平，都不能轻易区分CDGP和永久性低性腺激素性性腺功能减退（HH）。与同龄人相比，绝大部分DP男性表现身材矮小及骨龄延迟。一些作者通过使用小剂量的性类固醇来“诱导”这些患者，以便在对药物刺激下生长激素反应低的情况下，在开始GH治疗之前仔细记录真实的生长激素（GH）缺乏。

如果观察到男性睾酮分泌不足或女性雌激素分泌不足，伴有促性腺激素（如Kallmann综合征）分泌减弱（30%-50%的患者伴有嗅觉减退或缺失）或伴有生长激素缺乏如全垂体功能减退，则应怀疑HH的诊断。在胚胎发生过程中，调节垂体发育的转录因子的改变，如POUF-1、LHX-3、LHX-4和HESX-1以及可能涉及包括多发性垂体缺陷的出现。在这些病例则有必要进行核磁共振波谱扫描，旨在检查下丘脑-垂体区域，以排除肿瘤或形态学改变。当患者无论是在青春期还是在成年早期不能显示自发的青春期发育时，这些先天性HH的男孩可能在婴儿期的小青春期（称为生命最初几个月内下丘脑-垂体-性腺轴的短暂激活）被诊断为伴有或不伴小阴茎隐睾症。极度瘦弱可能提示神经性厌食的可能性，而显著肥胖则可能表明遗传性肥胖，例如Prader-Willi综合征或Laurence-Moon-Bield综合征。在既往患有肿瘤-血液性疾病而接受化疗和放疗治疗的患者发现缺乏促性腺激素分泌。下丘脑和垂体肿瘤，如腺瘤、微腺瘤和颅咽管瘤也可能与HH有关。

另一方面，性腺激素可能伴有高水平的垂体促性腺激素，提示高促性腺激素性腺功能减退。由于垂体缺乏性腺类固醇的负反馈，原发性卵巢功能衰退的女性表现为高促性腺激素水平。Turner综合征是原发性卵巢功能衰竭最常见的原因。原发性卵巢功能衰竭的其他疾病包括因癌症治疗而在青春期前卵巢切除或放疗及与其他自身免疫性疾病相关的自身免疫性卵巢功能衰竭。因此，只有在特定的DP病例，才建议使用动态试验，例如GnRH试验来验证垂体促性腺激素的反应、盆腔超声来评估子宫卵巢的大小、手腕关节X线片来检查骨骼的成熟度。由于垂体缺乏睾酮的反馈，原发性睾丸功能衰竭的男性表现为高促性腺激素水平。这种情况包括先天性双侧无睾症（“睾丸消逝”），即在手术探查中未发现睾丸，并且对hCG刺激缺乏睾酮反应。此外，青春期前男孩化疗、放疗、手术切除及感染也可能导致睾丸功能衰竭。克林费尔特（Klinefelter）综合征是睾丸功能衰竭最常见的原因，青春期在正常年龄阶段启动并正常进展，但是睾丸小而硬，也常常出现男子女性型乳房。

在高促性腺激素病例，有必要进行遗传学分析，以观察染色体改变，如女性的特纳综合征（Turner）综合征和男性的克林费尔特（Klinefelter）综合征，这些可导致青春期进展缺乏及成年后不育问题。

鉴别诊断

青春期延迟的分类需要准确的病史和全面的客观检查，包括排除畸形综合征和全身性疾病。有时，仅仅体格检查就足够了。重要的发现是男孩14岁时阴茎和睾丸不增大及女孩13岁时没有出现乳房发育。由于青春期突长延迟，体质性青春期延迟的男孩较同龄人身材矮。这种情况难以与IHH鉴别，后者是需要治疗的一种病理状态。对药物刺激的促性腺激素反应，即采用Prader睾丸模型测量仪测量睾丸体积以及盆腔超声测定子宫和卵巢大小来评估可能有助于诊断。对女孩来说，盆腔超声检查有助于发现多囊卵巢，这是青春期早期的典型迹象。最近的研究表明，抑制素B表明男性存在睾丸组织并反映女性的卵泡功能。抑制素B可能提供了一种简单的一线检查，其能够识别极有可能患有CHH的DP亚类患者。最初的检查应当包括左腕关节的X线摄片来评估骨龄，通常其相对落后于实际年龄，提示生长尚未完成。进一步的检查，包括遗传学分析和核磁共振扫描可能有助于更准确地确诊特殊病例。在注射GnRH后测定血清FSH和LH测定有助于鉴别高促性腺激素性腺功能减退症患者。在解释低促性腺激素浓度时必须谨慎，尤其是在12岁以下的患者，因为GnRH试验很少能明确青春期是否会进展或有永久性缺陷。过夜自发性LH脉冲是青春期启动的敏感指标。因此，已建议夜间多次采样来确定青春期的启动。尽管这一方法能够帮助鉴别CDGP和HH，但是其被认为是一种不可行的诊断检查。

鉴于基础垂体促性腺激素的诊断价值有限，GnRH试验被建议作为一种有效的方法来准确区分DP患者和HH患者。不幸的是，在青春期早期阶段，患者的LH水平对GnRH反应的变异性及重叠不能确保诊断的准确性。

根据文献报道，GnRH激动剂（GnRHa）比GnRH试验似乎能提供更好的鉴别价值。

hCG试验基于刺激LH受体后增加Leydig细胞中雄激素产生的能力。无论是hCG试验还是GnRH或GnRHa与hCG兴奋试验结合均不能提高诊断的灵敏度。

最后，抑制素B，其由睾丸（男性）的支持细胞和女性卵巢的颗粒细胞分泌，在青春期显著升高。抑制素B被认为可能成为用于诊断男性DP的简单一线检查，但在女性DP诊断中的价值需要进一步研究，才能表明其在女性DP的诊断价值。

治疗

对体质性DP的病例，最好的做法是耐心和安心。如果青春期延迟加剧心理问题，则儿科内分泌专家可以提供短程的睾酮治疗。事实上，治疗CDGP的推荐限于年龄超过14岁而具有严重心理困扰、特别是受到欺凌的青春期前的青少年。然而，一旦青春期开始，必须停止使用性类固醇激素，以便让青春期的进展顺其自然。对于CDGP的女孩，则使用极少量雌二醇治疗长达12个月并不常见，应尽早诱发乳房发育。应谨慎应用这些治疗方法，以避免任何骨骼发育成熟的加速及随后降低最终身高的风险。另一方面，对于低促性腺激素性腺功能减退或高促性腺激素性腺功能减退症者，则推荐长期激素替代治疗。女孩通常开始服用低剂量的雌激素，口服片剂或通过透皮贴剂或凝胶。在一年内，添加黄体酮以诱导月经周期并在青春期增加骨密度。男孩通常从低剂量的睾酮开始，口服片剂或通过注射诱发第二性发育。一旦生长和青春期几乎完成，然后睾酮注射、植入物、贴剂或凝胶用于持续终生的激素替代。长效、缓慢释放睾酮目前已可应用，即肌肉注射，每3个月1次。

有效的治疗，如脉冲式GnRH或促性腺激素治疗（hCG单独或与FSH联合）不仅用于男性化或女性化的诱导，而且用于生育力成功发育。

另一方面，对于有永久性DP原因的青少年，如低促性腺激素性腺功能减退和高促性腺激素性腺功能减退症，应在青春期通常启动的年龄开始适当的性类固醇替代治疗。

结论

CDGP患者具有延迟的但自发的正常青春期，而性腺功能减退的患者不会启动自发的青春期发育。在许多患者，常规的最初临床评估并不能确切地区分CDGP和IHH。此外，由于CDGP和性腺功能减退患者之间的临床重叠，10%的低促性腺激素性腺功能减退患者在之后可以逆转。

必须将18岁时稳定进展性青春期的自发性启动视为区分CDGP与HH的金标准。临床医师通常无法区分CDGP和孤立性HH，直到18岁时确认缺乏自发性青春期，才能作出明确诊断。然而，能够早期做出正确诊断具有重要的临床意义。在适当的年龄自发启动后超过2年仍没有青春期进展的标志是女孩乳房发育启动而没有月经初潮，而男孩则是睾丸从4ml超过5年没有达到成人大小。儿科内分泌专家应当常规建议GnRH或GnRH激动剂（类似物）试验作为早期鉴别诊断方法，以快速获得正确诊断，从而避免患者及其家属的担心和焦虑。需要进一步大规模的（大样本）研究来确定基础抑制素B水平可能成为一种简单的鉴别试验。

临床医生在处理青春期启动延迟的病例时，应该遵循图1总结的简单指南。

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