指南共识l罕见病诊疗指南选编

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罕见病诊疗指南

（年版）

国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

概述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH），是由GnRH合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome，KS）和嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症（normosmicidiopathichypogonadotropichypogonadism，nIHH）。

病因和流行病学

国外数据显示，IHH总体发病率为1/～10/；女性较男性低。

目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来，每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。

临床表现

1.第二性征不发育和配子生成障碍

男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2.骨骺闭合延迟

上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。

3.嗅觉障碍

因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4.其他表现

面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

辅助检查

1.一般检查

肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。

2.性激素

FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。

3.其他相关激素

GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上8点）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibinB。

4.影像学检查

脑部MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2～3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。

5.戈那瑞林兴奋试验

静脉注射戈那瑞林μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60分钟≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60分钟≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；

LH60分钟≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60分钟在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60分钟≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60分钟≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60分钟在6～18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。

6.HCG兴奋试验（可选）

用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌内注射HCG～IU，测定0、24、48和72小时血睾酮水平。或肌内注射HCGIU，每周2次，连续2周，测定第0天，第4天，第7天，第10天和第14天睾酮水平。睾酮≥ng/dl提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。

7.嗅觉测试

若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。

8.基因诊断

染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及未重复以排除连续基因综合征。

诊断

男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

鉴别诊断

1.多种垂体前叶激素分泌障碍

除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。

2.体质性青春发育延迟

又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14～18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60分钟≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。

3.营养状态对青春发育的影响

过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。

4.慢性系统性疾病对青春发育影响

哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟。

5.合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征

常见的有普拉德-威利综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl综合征），表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；

治疗

对于男性患者，治疗方案主要有3种

包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

（1）睾酮替代治疗：

睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg，一日1~3次，或十一酸睾酮注射剂mg，肌内注射，每个月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg，一日2~3次或十一酸睾酮注射剂，mg，肌内注射，每个月1次。

（2）HCG/HMG联合生精治疗：

肌内注射HCG～0IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在～ng/dl；然后添加肌内注射HMG75～IU，每周2～3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周2次。间隔2～3个月随访1次，需监测血睾酮和β-HCG水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药0.5～2年内产生精子。

（3）脉冲式GnRH生精治疗：

戈那瑞林10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每个月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗3个月后就可能有精子生成。

对女性IHH患者的治疗

无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

（1）雌孕激素替代治疗：

尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇0.5～1mg，qd）6～12个月；然后增加雌二醇剂量（戊酸雌二醇2mg，qd）6～12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg，qd×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6～12个月随访1次。

（2）促排卵治疗：

脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近％。

诊疗流程

参考文献

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