NatureGenetics通过G

本期遗传学与整合组学课题组为大家带来的是年01月发表在NatureGenetics的‘InvestigatingthegeneticarchitectureofnoncognitiveskillsusingGWAS-by-subtraction’一文，描述的是通过GWAS减法，利用“认知能力”和“学业成就”的GWAS汇总数据进行基因组结构方程建模（GenomicStructuralEquationModeling，Genomic-SEM），探究“非认知能力”的遗传结构，并且使用遗传相关性（rg）、多基因风险得分（PolygenicScore，PGS）分析以及生物学注释等方法对结果进行了验证。

PART01研究背景

除“认知能力”外，对影响学业成就的性状的遗传结构知之甚少。“非认知能力”被定义为动机、好奇心、毅力和自控能力等。早期生活教育干预的随机试验发现，尽管干预对儿童的认知功能没有持久的影响，但对教育、就业以及成年后的健康有实质性好处，且双胞胎研究证明“非认知能力”是可遗传的。这些研究结果激发了人们对“非认知能力”的兴趣，但现有的遗传数据集缺少对于“非认知能力”一致和可靠的衡量。

PART02简介

研究者利用基因组结构方程模型和公开的“学业成就”（n=1,,）和“认知能力”（n=,）的全基因组关联研究（GWASs）汇总数据来评估SNP与独立于“认知能力”的学业成就变异的关系。之后，研究者通过表型注释研究（PGS和rg）和生物学注释（富集分析和遗传相关性分析）对结果进行了检验并探索了其生物学机制。

该研究确定了个与“非认知能力”相关的独立基因座和多基因结构，占“学业成就”遗传变异的一半以上（57％）。在遗传相关性和PGS分析中，“非认知能力”和“认知能力”在与学业成就、经济成就和寿命方面的关联程度相似。富集实验中两者均富集了相似的大脑组织和细胞，但它们与总体和区域脑容量表现出不同的关联，“非认知能力”与任何区域的灰质体积无遗传相关，“认知能力”与左侧颞上叶，灰质体积和后扣带状等遗传相关。

PART04研究结果

识别“学业成就”中“非认知能力”解释的方差的遗传关联。

“非认知能力”一词最初是由经济学家创造的，他们研究的是认知能力类似但学业成就不同的个体。本研究主要研究目的是探索“学业成就”遗传变异中不能由“认知能力”解释的部分即“非认知能力”。

研究者使用“学业成就”和“认知能力”的GWAS汇总数据构建了Genomic-SEM模型（Fig.1）。这两种表型都在代表“认知能力”的遗传变异的潜在因素（以下简称“Cog”）上回归。在对与Cog相关的方差进行回归后，教育程度被进一步回归到第二个潜在因素上（以下称“NonCog”），这个潜在因素代表了“学业成就”的剩余遗传方差。然后将这两个潜在因素回归到单个SNP上，得出潜在因素NonCog和Cog的GWAS。研究者使用这些汇总数据，从每个SNP与“学业成就”的关联中“减去”遗传对Cog的影响，每个SNP与“学业成就”的其余关联就形成了一个新的GWAS即NonCog的GWAS，这种新方法叫做“GWAS减法”（GWAS-by-subtraction）。

研究结果表明NonCog占“学业成就”总遗传变异的57％，超过了一半，再使用连锁不平衡评分回归（LinkageDisequilibriumScoreRegression，LDSC）计算NonCog的遗传力得h2NonCog?=?0.（s.e.?=?0.）。

Fig.1

GWAS减法的Genomic-SEM模型

在经过常规GWAS的显著性阈值校正后，研究发现了个独立的显著性的主SNP（leadSNP），结果如图所示（Fig.2）。紫色三角形表示全基因组显著性（P5×10?8）和独立的（在kb窗口内且r20.1）的SNP。

Fig.2

“非认知能力”的曼哈顿图

验证GWAS减法发现的“非认知能力”的显著SNP。

接下来研究者进行了表型注释分析，分两个步骤进行。首先，为了检验通过GWAS减法进行的Genomic-SEM模型是否能成功分离出与Cog无关的“学业成就”的变异，研究者将NonCog和Cog与“学业成就”和“认知能力”（参加的最高数学课程、自我报告的数学能力和儿童期智商）的遗传相关性及PGS进行了比较（Fig.3a）。其中“学业成就”的数据集中先剔除“23andMe”数据集重新构建Genomic-SEM，再用“23andMe”数据集作为单独的“学业成就”的表型分别与NonCog和Cog进行遗传相关性分析和PGS分析。

Fig.3

“认知能力”、“非认知能力”的多基因预测及其与智商、教育成就的遗传相关性

NonCog和Cog的PGS（Fig.3b）效应大小相同（NonCogβ?=0.24（s.e.?=?0.03），Cogβ?=?0.24（s.e.?=?0.02），Pdiff?=?0.）。遗传相关性分析（Fig.3a）表明NonCog较Cog与“学业成就”的遗传相关性更强（NonCogrg?=?0.71（s.e.?=?0.02），Cogrg?=?0.57（s.e.?=?0.02），Pdiff??0.）。GWAS减法分析的目标是尽可能地从与“学业成就”能力相关的遗传变异中排除“认知能力”的遗传变异，智商（IQ）的PGS分析中证实了这一点（NonCogβ?=?0.17（s.e.?=?0.02），Cogβ?=?0.29（s.e.?=?0.03）；Pdiff??0.），但是NonCog的PGS与IQ之间的非零相关性提示GWAS减法分析中使用的“认知能力”的GWAS并没有全面了解基因对人一生中所有阶段的“认知能力”的影响。

接着，研究者利用已发表的儿童智商GWAS结果进行了补充的遗传相关分析，与PGS的结果相同，与儿童IQ的遗传相关性NonCog比Cog小一半以上（NonCogrg?=?0.31（s.e.?=?0.06），Cogrg??=?0.75（s.e.?=?0.08），Pdiff_fdr??0.）。在儿童IQ与学业成就的总遗传相关中，NonCog解释了31%的方差，Cog解释了69%。

研究还发现NonCog表现出了与Cog类似的社会、经济成就的相关性以及与寿命较强的相关性，在Genomic-SEM模型中，NonCog解释了53%的学业成就与收入之间的遗传相关性，65%的学业成就与邻里剥夺之间的遗传相关性，61％的学业成就与寿命的遗传相关性。总之，这些证据都能证明“非认知能力”与“学业成就”及其长期结果具有相关，是整个人生过程中成果的重要因素之一。

阐明“非认知能力”表型的遗传结构。

然后，研究者进行了一系列的遗传相关性分析，探索与NonCog遗传相关的表型网络（Fig.4），这些表型主要可以分为四个部分，分别是“决策偏好”、“健康风险和生育行为”、“人格特质”和“精神疾病”。图中与NonCog的遗传相关表示为橙色，与Cog的遗传相关表示为蓝色，红色星星表示NonCog与Cog的差异存在显著性。

Fig.4

“非认知能力”、“认知能力”和“学业成就”的遗传相关性分析

研究结果表明NonCog与较为大胆的“决策偏好”如较高的风险承受能力有关，相比之下Cog与较为保守的“决策偏好”有关，其特征在于较低的风险承受能力、延迟贴现等。

除此之外，NonCog与较低的健康风险行为（rg：0.2-0.5）以及晚育相关。在心理学中，对成就的非认知影响被定义为人格特质，即稳定的个体在情绪和行为上的差异模式。而在遗传学上最受

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