病例问答NO88原发闭经的诊治

问：

在临床上碰到原发闭经的患者，需要检查什么？该如何治疗？从哪着手处理？能缕一下思路吗？

山西省太原市妇幼保健院李艳老师解答：

原发闭经定义：14岁还没有第二性征发育，或者16岁有第二性征发育但是没有月经来潮。

在谈及闭经之前，首先我们来复习一下女性生殖内分泌轴，这个轴如同部队里的上级和下级关系一样，是环环相扣的。司令部是中枢皮层，中枢皮层通过神经递质或者化学物质作用于下丘脑，使下丘脑释放GnRH，作用于垂体，垂体又释放促性腺激素（FSH、LH）作用于卵巢，卵巢接受上级的指令之后又分泌雌激素、孕激素作用于子宫内膜上，从而使子宫内膜处于增殖期、分泌期和月经期，其中任何一个环节异常均可以导致月经异常。

（一）下生殖道及子宫

现在我们从下往上看这个轴，如果是下生殖道及子宫有了问题导致的闭经，如处女膜闭锁、阴道闭锁、阴道横隔、斜隔及子宫发育异常等疾病。此时因为它的上级部门：下丘脑、垂体及卵巢均正常，所以上级部门不受下级的影响，可以正常分泌激素，即FSH、LH、E和P均在正常范围内。

在女性分化过程中，副中肾管的头端至尾端依次分化为输卵管、子宫和阴道上段，而泌尿生殖窦分化为阴道的下段。也就是说阴道的上1/3来源于副中肾管，下2/3来源于泌尿生殖窦。下生殖道及子宫异常，往往有1/3的人伴有肾脏与骨盆畸形，需进行静脉肾盂造影及骨盆X光片明确诊断。

阴道闭锁可分为2级：

1级阴道下段闭锁：有发育正常的阴道上段、宫颈和子宫。

2级阴道完全闭锁：多伴有宫颈发育不良，子宫可以发育正常。

什么叫始基子宫？什么叫幼稚子宫呢？

这2个诊断在临床上往往容易混淆。

始基子宫为双侧副中肾管融合后不久即停止发育，子宫极小，多数无宫腔或为实体肌性子宫，无子宫内膜，没有功能，再补充雌激素也长不大。

幼稚子宫为双侧副中肾管融合形成子宫后发育停止所致，有子宫内膜。子宫和人是一样的，人要靠吃饭长大，子宫要靠吃雌激素长大，如果患者为低雌激素性闭经，雌激素非常低，第二性征没有发育，B超子宫偏小，可能为幼稚子宫，是因为缺乏雌激素导致的，当补充雌激素后，患者第二性征发育，子宫也逐渐长大，当补充孕激素时，能撤退出血，表明这个子宫是有功能的，在当时未补充雌激素时为幼稚子宫。如果当补充雌激素后，患者第二性征发育，但子宫仍未长大，则为无功能的子宫，即始基子宫。

从治疗角度看，子宫性闭经时，因为下丘脑、垂体及卵巢均正常，故不需治疗，但患者不能来月经，不能生育。下生殖道异常导致的闭经根据不同闭锁的情况而需要做相应治疗，如处女膜切开或阴道成形术等。

（二）卵巢

往上走即卵巢性闭经，常见的疾病有：

1.先天性卵巢发育不全：性染色体异常比如Turner综合征，XO/XY性腺发育不全。性腺发育不全：比如46，XX单纯性腺发育不全，47，XXX性腺发育不全，这些疾病的患者就没有卵巢组织，其卵巢全部被纤维组织所取代。

2.卵巢抵抗综合征：又称卵巢不敏感综合征，卵巢中有多量的始基卵泡及初级卵泡，卵巢一般不缩小，是由于FSH结构异常或其受体异常，导致对促性腺激素不反应，无发育的卵泡，临床可表现为原发闭经或者继发闭经。

3.手术绝经：必须是切除卵巢的手术。如切除子宫，不能称之为手术绝经。

4.早发性卵巢功能不全：40岁前绝经。卵巢性闭经时，它的上级部门垂体，下丘脑是正常的，因为卵巢不分泌雌激素及孕激素，它的上级部门垂体就拼命地释放FSH、LH作用于卵巢上，希望这么高的激素能把卵泡刺激起来，但是因为卵巢里的卵泡都耗竭完了，所以FSH再高，卵巢也无动于衷。即卵巢性闭经时，FSH、LH很高，雌激素很低。

其中17α-羟化酶缺乏导致的闭经为高促性腺激素性闭经，17α-羟化酶存在于肾上腺和卵巢中，当缺乏时，17-羟化作用受阻，导致肾上腺合成的皮质醇、雄激素都明显减少，同时卵巢分泌的性激素也是合成受阻的。而不需17-羟化酶参与生物合成的激素如11-去氧皮质酮、醛固酮、孕酮均明显升高。此疾病为常染色体隐性遗传，有家族遗传倾向。临床表现为高血压、低血钾、外生殖器为女性幼稚型，无第二性征发育，无阴毛腋毛生长，因为其皮质醇很低，抵抗力低，易感冒发烧。此病时卵巢内有卵泡，但是因为酶的缺乏，表现为高促性腺激素性闭经。所以在临床上碰到第二性征不发育，性激素为高促性腺激素性闭经，但同时孕酮值升高时（因为此时雌激素非常低，雌激素低就不可能诱发排卵，没有排卵就没有孕激素产生），一定要警惕是否为17α-羟化酶缺乏的疾病。而不完全17α-羟化酶缺乏时，还容易发生反复的卵巢囊肿，所以在临床上如果碰到原发闭经，反复发生卵巢囊肿的患者，也要警惕17α-羟化酶缺乏疾病。

在治疗上，卵巢性闭经时，因为FSH和LH很高，雌激素很低，此时既缺乏雌激素，又缺乏孕激素，所以既要补充雌激素，又要补充孕激素。对于无子宫的患者每天都使用雌激素，对于有子宫的患者：分来月经方案和不来月经方案。

1.来月经方案分雌孕激素周期序贯和雌孕激素连续序贯治疗。①雌孕激素周期序贯治疗：常使用雌激素21~28天，后12天或者14天同时加用孕激素（比如可以每月1号到28号服用补佳乐，从17号开始到28号同时服用黄体酮），复方制剂如克龄蒙。②雌孕激素连续序贯：雌激素一直用，不停药，每个月后12~14天同时加用孕激素（如在临床上使用的经皮雌激素松奇，每周换一帖，然后每月的后12~14天同时加用孕激素），复方制剂如芬吗通。这2种方案都是模拟生理雌孕激素分泌方式制定的。

2.不来月经方案就是雌孕激素连续联合方案，每天都使用雌孕激素不停止。平素的月经为孕激素撤退性出血，即当使用了雌激素，再使用孕激素后，停了孕激素才会月经来潮。如果每天都使用雌激素孕激素，就不会来月经。复方制剂如安今益，另外替勃龙也是不来月经方案，但它不是连续联合方案。

（三）垂体

再往上走就是垂体性闭经了，包括原发性促性腺激素缺乏，继发性垂体前叶功能低下，比如手术、炎症、损伤、放疗、Sheehan综合征和垂体肿瘤等疾患，此时下丘脑分泌GnRH作用于垂体，但是因为垂体发生了病变，无法分泌FSH和LH，它的下级部门卵巢得不到上级的指令，就处于瘫痪状态，此时FSH、LH和E均降低了，发生了低促性腺激素性闭经。

治疗：此时既缺乏雌激素，又缺乏孕激素，故需进行人工周期治疗（同卵巢性闭经）。

另外在垂体性闭经中有很大一部分还可见于高催乳素血症引起的闭经，包括垂体肿瘤如：①泌乳素腺瘤：闭经、泌乳与高泌乳素血症。②生长激素腺瘤：巨人症、肢端肥大症。③促肾上腺皮质激素腺瘤：库欣综合征。④促性腺激素腺瘤。⑤促甲状腺素腺瘤。⑥混合型垂体腺瘤。⑦无功能肿瘤，如空泡蝶鞍综合征、闭经泌乳、颅咽管瘤及特发性高泌乳素血症。

此时因为催乳素升高，会作用于下丘脑，抑制GnRH释放。作用于卵巢，抑制雌二醇的分泌，影响卵泡的发育。高催乳素对机体造成的影响由轻到重：①黄体功能不全。②稀发排卵、无排卵。③抑制性腺轴，使FSH、LH、E均低，即低促性腺激素性闭经。此时性激素表现为：催乳素升高、FSH和LH降低。高催乳素血症患者治疗方案：药物治疗、手术治疗、放射治疗。如果患者临床上无明显肿瘤压迫症状，则首选药物治疗：多巴胺受体激动剂，多用溴隐亭。

（四）下丘脑

最后就是下丘脑性闭经了，包括：器质性：畸形、肿瘤、损伤。功能性：原发性GnRH缺乏，如果患者伴有嗅觉障碍，尤其对香味和咖啡味不敏感，则为Kallmann综合征。另外还有神经性厌食、运动性闭经、药物所引起的闭经等。生殖内分泌轴的司令部有了问题，就不能释放GnRH作用于垂体上，垂体得不到上级的指令，分泌的FSH、LH也是非常低的，那么卵巢得不到指令，也处于瘫痪状态的。所以下丘脑性闭经性激素也是FSH、LH、雌激素都非常低。治疗:人工周期治疗（同卵巢性闭经）。

总结：

在临床上碰到原发闭经的患者，首先要检查生殖道，排除下生殖道问题。如果下生殖道和子宫的病变导致的闭经，它上级部门都是正常的，分泌的激素也都在正常范围。

卵巢性闭经时，因为卵巢中的卵泡都耗竭完了或者根本就没有卵巢组织，全部被纤维组织所取代，所以上边的部门垂体分泌很高的FSH、LH，希望能使卵泡发育，但无济于事，所以此时FSH、LH非常高，雌激素非常低。

垂体或下丘脑发生闭经时，等于司令部有了病变，卵巢得不到上级的指令，就处于瘫痪状态。所以不管是下丘脑还是垂体性闭经，此时都是FSH、LH非常低，雌激素也非常低。雌激素低，就不能诱发排卵，没有排卵就没有孕激素产生，所以雌激素、孕激素均低。但是垂体性闭经一定要排除高催乳素血症引起的闭经。

治疗方案：下丘脑、垂体、卵巢发生病变产生的原发闭经，如果没有明显颅内病变时，均为低雌激素性闭经，故需人工周期治疗。其中，高催乳素血症需要多巴胺受体激动剂治疗。而下生殖道及子宫性闭经时，不需要补充雌孕激素。

（五）其他引起原发闭经的常见疾病

1.先天性肾上腺皮质增生：95%见于21-羟化酶缺乏，此时由于酶的缺乏，不能生成醛固酮及皮质醇，它的底物包括17α-羟孕酮和硫酸脱氢表雄酮就会比较高。患者有明显的高雄激素临床表现，如男性化特征明显，生殖器可为不同程度的男性表现。此时需要查17α-羟孕酮和硫酸脱氢表雄酮。治疗：使用肾上腺皮质激素，同时手术改善男性特征。

2.雄激素不敏感综合征：这是因为雄激素受体异常导致的，患者染色体为46，XY，性腺为睾丸，可以分泌睾酮，但由于雄激素受体异常，雄激素不能和其受体结合，临床表现为：闭经、女性外阴、阴道为盲端，无宫颈及子宫，乳房发育，但乳头发育差。这种疾病，患者的乳房发育是典型的只有雌激素作用，而没有孕激素、雄激素作用的表现。由于雄激素不能起作用，而且患者没有卵巢，所以不能分泌孕激素，也就是说，患者的乳房只受雌激素的作用，所以乳头发育不好，而我们正常女性，乳房发育同时受雌激素、孕激素、雄激素的共同作用，可以发育为V级乳房。治疗：切除睾丸，给予雌激素治疗（因为患者无子宫，故不需要补充孕激素）。

3.PCOS有一部分也可见于原发性闭经，患者第二性征发育正常，因为无排卵导致闭经，此时使用孕激素即可来月经。

4.高催乳素血症导致的原发性闭经，因为催乳素高，性腺轴受到抑制，乳房往往也是发育不成熟的，此时性激素表现为催乳素明显升高。

治疗：多巴胺受体激动剂。

李艳，任职于山西省太原市妇幼保健院，妇保科主任，主攻妇科内分泌专业，同时负责妇产科网妇科内分泌QQ群及







































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