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儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识
儿童非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5%以上肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化。近年来，NAFLD已超越乙型肝炎成为我国最常见的肝脏疾病。肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素，美国儿童NAFLD患病率为3%～11%，亚洲及中国儿童的NAFLD患病率分别为6.3%和3.4%。而在肥胖及超重儿童中NAFLD患病率显著增高，为50%～80%，并成为儿童慢性肝病的常见原因。目前我国尚无儿童NAFLD诊疗指南，为规范我国儿童NAFLD的诊断与治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会儿科学分会消化学组、中华医学会儿科学分会青春期医学专业委员会和《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织有关专家，在参考国内外最新研究成果及诊疗指南基础上，根据循证医学的原则制定本共识。本共识旨在帮助儿科医师对NAFLD进行规范诊治，临床上尚需结合患儿病情及诊治经验制订合理的诊疗方案。由于缺乏儿童NAFLD的流行病学、自然转归及诊疗共识，本共识将根据研究进展及临床需求不断更新。
1NAFLD诊断
1.1临床诊断儿童NAFLD大多处于NAFL阶段，可无任何临床表现，仅有少部分进展为NASH，伴严重肝损害时才表现出慢性肝病相关临床症状。临床诊断标准需符合以下1～5项，和（6）或（7）中任何1项（1）年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性＜g/周，女性＜70g/周；（2）除外其他可导致脂肪肝的特定病因（表1）；（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；（5）丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高大于正常值上限的1.5倍（60U/L）并持续3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
表1其他可致儿童脂肪肝的特定病因
分类
病因
一般或系统性原因
神经性厌食症、乳糜泻、1型糖尿病、丙型肝炎、自身免疫性肝病、下丘脑垂体病变、炎症性肠病、蛋白质热能营养不良、急剧体重下降、甲状腺疾病
遗传代谢因素
α-和β-氧化障碍、低β脂蛋白血症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、胆固醇酯沉积病或溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、希特林蛋白缺乏症、先天性糖基化障碍、囊性纤维化或Shwachman综合征、家族性高脂蛋白血症、糖原累积症（Ⅰ、Ⅳ、Ⅸ型）、遗传性果糖不耐受、脂肪酸代谢障碍、线粒体和过氧化物酶缺陷、有机酸中毒、迟发性皮肤卟啉病、Turner综合征、尿素循环障碍、Wilson病
药物化学因素
糖皮质激素、地尔硫艹卓、可卡因、雌激素、乙醇、甲氨蝶呤硝苯地平、杀虫剂、丙戊酸、维生素A、齐多夫定等抗人类免疫缺陷病毒（HIV）治疗药物
1.2临床分型
1.2.1NAFL凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）生化检查基本正常。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。
1.2.2NASH凡具备下列第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）不明原因血清ALT＞60U/L并持续3个月以上。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。
1.2.3NASH及其相关肝硬化凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史。（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准。（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准。
1.3生化指标尽管ALT用于诊断NAFLD存在一定局限性和漏诊率，但考虑到经济原因及方法学的普及程度，ALT仍是筛查NAFLD的首选生化指标。目前我国缺乏儿童ALT正常值上限标准，ALT实验室正常值上限为40U/L，将ALT值＞实验室正常值上限的1.5倍（60U/L）并持续3个月以上作为NAFLD的诊断标准，而ALT＞80U/L者更容易进展为NASH。天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）和胆汁酸一般不作为NAFLD筛查指标，但AST/ALT比值＞1、持续高水平γ-GT和胆汁酸可作为NAFLD进展为NASH的预测指标。
其他新型生化指标，如反映肝细胞凋亡的细胞角蛋白18（CK-18）、细胞外基质代谢的Ⅲ型N端胶原前肽（PⅢNP）、microRNA（miR-及miR-等）可用于NAFLD的预测并与肝脏纤维化程度相关，但尚未在临床检测中推广。
1.4影像学诊断B超诊断标准：具备以下3项中2项者即可诊断为弥漫性脂肪肝。（1）肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断标准：肝脏密度普遍降低，计算机断层扫描（CT）肝/脾密度值之比＜1.0（肝/脾CT密度值≤0.5为重度，＞0.5且≤0.7为中度，＞0.7且＜1.0为轻度脂肪肝）。氢质子磁共振波谱可定量检测肝内脂肪含量，具有安全、定量、敏感和准确（与活检结果高度一致）的优势，但因费用高及技术普及面窄而不常规推荐。尽管B超对肝脏脂肪变性＜30%的患者检出率低，但考虑到经济因素、安全性及依从性等因素，作为筛查手段仍优于磁共振成像（MRI）及CT等检查。
1.5组织学诊断肝脏细胞脂肪变性＞5%是儿童NAFLD最低组织学诊断标准，但儿童NASH肝汇管区病变常较小叶内严重。NAFL：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。NASH：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化；腺泡3区气球样变、腺泡1区常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。
NAFLD病理诊断和疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore，NAS）。NAS为半定量评分系统，由3部分组成：（1）肝细胞脂肪变性：0～3分，分别为＜5%、5%～＜33%、33%～＜66%、≥66%；（2）小叶内炎症（20倍镜下计数坏死灶）：0～3分，分别为无、＜2个、2～4个、＞4个；（3）肝细胞气球样变：0～2分，分别为无、少见、多见。总分8分，0～2分可排除NASH，3～4分为NASH可能，5～8分可诊断NASH。
尽管肝活检是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的金标准，但考虑到有创性及经济负担，NAFLD的临床诊断无需肝活检证实。肝活检的指征参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（ESPGHAN）推荐标准：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；（2）年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；（3）对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标
显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。
1.6儿童NAFLD诊断及筛查推荐意见（1）筛查人群推荐：①10岁及以上所有肥胖儿童［体重指数（BMI）≥第95百分位］，超重儿童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危险因素者（向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有NAFLD或NASH家族史）需常规筛查NAFLD。②＜10岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD。③NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍等推荐筛查NAFLD。（2）NAFLD的筛查、诊断及病情评估推荐：①B超联合ALT为儿童NAFLD最佳筛查方法，但B超由于敏感性和特异性差，不推荐用于儿童NAFLD的病情评估。②诊断儿童NAFLD时需排除其他原因（表1）导致ALT升高或肝脏脂肪变性的原因。③CT由于其辐射性、MRI由于其费用昂贵，不推荐常规用于儿童NAFLD的诊断和病情评估。④肝活检不推荐为儿童NAFLD的常规诊断标准，需严格掌握活检指征。⑤对存在代谢危险因素（向心性肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病（T2DM）、血脂紊乱、高血压，近期体重增加或急剧下降）的患者，常规进行肝功能及上腹部B超检查。⑥对诊断NAFLD的儿童，常规检查身高、体重、腰围、血压、肝功能、空腹血糖及胰岛素、糖化血红蛋白（HbAC1）、血脂谱、肝脏B超。⑦对诊断NAFLD的儿童，根据病情需要可供选择的检查指标包括：对空腹血糖受损或胰岛素抵抗患儿可进行口服糖耐量试验（OGTT）；疑似或明确肝硬化患儿需检测凝血酶原时间、胃镜检查食管胃底静脉曲张，并监测血清甲胎蛋白筛查肝癌；对肝脏B超不能除外恶性肿瘤时需进行腹部CT或MRI检查；对血脂异常或有确切的早发冠心病（CHD）家族史（55岁以前）的患儿，建议行颈部血管超声检测动脉内膜中层厚度或动脉硬化；根据病情需要，必要时检测甲状腺功能、垂体功能、尿酸、尿微量蛋白、超敏C反应蛋白等指标。
原始出处：儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识。中国实用儿科杂志。年7月第33卷第7期。
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