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脑深部电刺激在新领域的临床应用进展下
脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS）是通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团或其他神经组织并进行高频电刺激，从而治疗某些神经精神疾病的一种技术。虽然DBS治疗运动障碍性疾病的具体作用机制仍然不是十分清楚，但是这并没有影响DBS进入临床应用的步伐。本文将对近年来DBS在非运动障碍性疾病领域临床应用的新进展作一综述。
慢性顽固性疼痛慢性疼痛的治疗是困扰临床医生的一个难题，特别是慢性顽固性疼痛，严重影响患者的生活质量。对于那些镇痛药物都无法控制或患者自身不能耐受药物相关副作用的慢性顽固性疼痛，DBS能够有效帮助患者摆脱疼痛困扰，改善生活质量，不失为一种良好的替代选择。DBS用于治疗顽固性疼痛的研究开始于20世纪50年代，迄今为止，已有多个脑区被证实为DBS镇痛的有效刺激靶点，包括中脑导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）、室周灰质（periventriculargray，PVG）、被盖、下丘脑、丘脑腹后外侧核（nucleusventralisposteriolateralis，VPL）和腹后内侧核（ventralisposteromedialis，VPM）、毗邻室周灰质的丘脑结构如背内侧丘脑、束旁核、丘脑正中核以及其他部位如内囊、中隔、尾状核等。目前最常用的刺激靶点是PAG/PVG、VPL/VPM以及下丘脑。很多临床病例报道证实，DBS能够有效缓解多种慢性顽固性疼痛，包括神经损伤性疼痛、丛集性头痛、幻肢痛及因手术治疗失败导致的腰背痛等，总体有效率约为50%~60%，部分高达80%。一项规模较大的调查发现，在接受DBS治疗的例慢性顽固性疼痛患者中，即时有效率为70%，长期疗效为50%，在所有疼痛类型中，慢性腰背痛的治疗效果最佳，有80%的患者获得了长期缓解。总之，DBS已经成为慢性顽固性疼痛的一种治疗选择，但不同刺激靶点的疗效具有疼痛类型依赖性，因此，对疼痛类型的划分和患者选择显得尤为重要。难治性癫痫癫痫是以脑神经元异常放电引起反复发作为特征的神经系统常见疾病之一，世界卫生组织统计癫痫患病率约为0.5%~1%，世界上至少有万癫痫患者，其中20%~30%不能通过药物控制，为药物难治性癫痫。对于药物难治性癫痫的治疗主要采用外科手术切除癫痫灶的方法，但40%的难治性癫痫患者由于癫痫灶散在或不能精确定位，或癫痫灶位于功能区而不能切除等原因，不适合接受切除手术治疗。自年Cooper等用DBS治疗癫痫以来，已经发现通过电刺激癫痫灶点及与癫痫密切相关的结构，如丘脑、尾状核、下丘脑后部、Papez环路的结构和小脑等部位，可以显著降低癫痫强直-阵挛性发作次数和发作间期突发性脑电放电次数，从而改善患者的心理表现，并通过增加背景电活动频率使脑电图正常化。当前采用DBS治疗癫痫普遍使用的靶点是丘脑前核、中央中核和丘脑底核，其他的有尾状核、小脑、海马等。DBS的疗效与刺激的部位、癫痫的类型以及刺激的参数密切相关。刺激的模式分为open-loop（刺激按照预设好的参数给予电刺激，不考虑癫痫发作的时间）和closed-loop（检测到痫性放电后给予电刺激）两种，而后者已经成为研究的热点。目前DBS已被证明是一种安全有效的治疗药物难治性癫痫的方法。欧洲已经批准丘脑前核DBS作为癫痫治疗的一种方法，但美国食品药品管理局尚未通过。植物状态（VS）VS或最小意识状态（minimallyconsciousstate，MCS），多因严重脑部损伤所致，采用DBS治疗已成为新的研究热点。脑深部电刺激器又被称为“大脑起搏器”，缘于它被用于植物人促醒治疗，可以使一部分处于VS的患者恢复意识，重获新生。20世纪80年代美敦力公司发起了一项由美、法、日三国参与的多中心研究，对病程超过3个月的25例VS患者进行队列研究，以丘脑束旁板内核和丘脑中央中核为靶点行DBS，经过1~12年随访，13例在治疗1~3周后出现显著的交流和意识水平改善。年，Sen等和Lancioni等发表综述认为，对于未来的研究和临床试验DBS可能成为VS/MCS治疗的一种有效可行的选择。从以上对DBS促醒作用的临床研究来看，肯定了DBS治疗具有促醒作用，尤其对重型颅脑创伤和脑血管意外所致的VS患者治疗效果更为明显，即使患者具有一定的自我恢复能力，DBS治疗也会显著缩短康复疗程。近年来，国内已建成数个植物人治疗中心，专注于植物人的促醒治疗，其中不乏采用DBS治疗的，也取得了一些进展，但DBS促醒治疗的临床研究和机制研究仍然不足，需要进一步加强。阿尔茨海默病（AD）AD又叫原发性老年痴呆症，是一种多发于老年人的进行性神经系统退行性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现。随着我国人均寿命的增加以及老龄人口的增多，AD对老年人的心身健康危害及其造成的社会负担日趋严重。据中国阿尔茨海默协会统计，目前我国有万痴呆患者，其中＞60%为AD，预防与治疗AD已成为研究的热点。DBS用来治疗AD的想法来源于接受DBS治疗的其他功能性疾病患者在接受治疗一段时间后出现记忆力增强的现象。目前的研究多以大脑穹窿和下丘脑、Meynert基底核（nucleusbasalisofMeynert，NBM）为靶点。此外，应用DBS治疗AD的潜在靶点还包括丘脑前核、乳头丘脑束、海马。贺星慧等报道，DBS高频电刺激海马周围的结构，特别是刺激Papez环路中的结构时能促进海马齿状回神经发生，并且新产生的神经元可能与海马相关的认知功能之间存在着联系。应用DBS治疗AD仍处于探索阶段，但是已经取得了初步的临床效果，相信通过对靶点位置及参数设置的优化，将会有更多的AD患者获益。耳鸣耳鸣是一种无外界声刺激时存在的扰人的听觉感受。重度耳鸣的治疗目前尚缺少有肯定疗效的方法，其症状用目前的治疗手段常难以控制。耳鸣产生机制与慢性疼痛有相似之处，后者运用DBS治疗有一定疗效。基于目前对耳鸣病理生理机制的了解和DBS的日益完善，Shi和William提出运用DBS治疗顽固、重症耳鸣的设想。但是这一良好的设想目前仍处于试验研究阶段，还没有应用于临床的报道。物质成瘾物质成瘾是一种慢性复发性疾病，其定义为：“一组认知、行为和生理症状群，表明个体尽管明白使用成瘾物质会带来明显的问题，但还在继续使用，结果导致耐受性增加、戒断症状和冲动性觅药行为”。物质成瘾，无论是酒精依赖还是吸食毒品，既是严重的社会问题，也是医学问题。早就有研究表明，药物成瘾与大脑内的奖赏通路有关，伏隔核是其中最重要的核团之一。20世纪90年代我国曾开展立体定向手术毁损伏隔核等结构进行戒毒，然而神经核团毁损手术在戒断毒瘾的同时，可能会损伤其它的正常生理功能，导致诸如情感、智力、食欲和性欲等方面的远期影响，以及某些脑结构功能的不确定性，受到了专家的质疑，年11月被卫生部叫停。之后，由于DBS治疗不毁损脑组织，具有微创、可调节和可逆性等优点，逐渐被应用于戒断物质成瘾。国内医院陈磊和王学廉于年开始采用以伏隔核为基础的包括内囊前肢在内的多靶点DBS戒毒研究，共纳入8例吸毒者，随访至今，6例保持操守，1例复吸，1例失访。上述研究结果初步提供了DBS用于物质成瘾戒断治疗的安全性和有效性的证据。然而，其治疗的具体机制仍不清楚，并且国内外临床研究相对较少，在临床广泛应用前仍然有许多问题（如伦理问题）需要解决。总结DBS自发明以来，因其具有微创、可调节和可逆性等优点，迅速取代神经核团毁损术，逐渐发展成为功能神经外科治疗帕金森、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍性疾病的重要手段，并且随着研究的深入，适应症逐渐拓宽到神经性厌食症、强迫症、抑郁症、精神分裂症、抽动秽语综合征、侵略性行为、肥胖症、慢性顽固性疼痛、难治性癫痫、植物状态、阿尔茨海默病、耳鸣和物质成瘾等非运动障碍性疾病。由此可见，DBS有着广阔的应用前景。但是，DBS治疗的具体机制仍不十分清楚，这是DBS临床推广应用的硬伤，是制约其快速发展的限速器。在这一背景下，目前的研究多少有点摸着石头过河的意思。因此，以后的研究应着力于进一步阐明其作用机制、探寻更有效的刺激靶点等，使其优良的效果和独特的价值在未来的神经精神系统疾病治疗中发挥更大的作用。本文转自“中华神经创伤外科电子杂志年8月第2卷第4期”
本文作者：袁亮
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