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月经稀发的病因和诊治陈敦金教授产科急救
文章编号：—()12——03
月经稀发的病因和诊治
姚元庆。王辉
(医院，北京)
中图分类号：R．51文献标志码：B
月经周期不规律，时间超过35天，但短于6个月，称为月经稀发。造成月经稀发的因素很多。下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺等的异常均能造成月经稀发。临床上，月经稀发的主要病因是多囊卵巢综合征(PC0s)和高催乳素血症。肾上疾病等引起的高雄激素血症也可以引起月经稀发。PCOS和高雄激素血症通常合并胰岛素抵抗、糖尿病、脂代谢紊乱，远期可能增加心血管病的风险。确定月经稀发的病因，针对性处理和治疗是月经稀发的临床诊治策略。
1月经稀发的病因和机制
1．1下丘脑和垂体性异常下丘脑和垂体的异常导
致促性腺激素或释放激素分泌或调节异常，可引起月经稀发。最常见的是高催乳素血症患者的月经稀发。高催乳素血症是外周血中催乳激素(PRL)水平持续
高于正常值的一种临床表现。在生理状态下，妊娠期、哺乳期和应激状态可以引起PRL升高。下丘脑和垂体的肿瘤、炎症、外伤、手术和放疗等可能造成下丘脑PRL释放因子或抑制因子的分泌或运输异常，造成PRL升高。此外，甲状腺、肾上腺、卵巢功能或肝、肾功能异常也能影响PRL的分泌。高水平的PRL作用于卵巢局部的PRL受体，降低卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡生长、排卵和黄体形成，从而导致月经稀发或闭经。此外，体质量下降、神经性厌食、过度运动、药物等引起下丘脑对促性腺激素的调节功能失调，也可能
引起月经稀发。
1．2卵巢性异常
卵巢先天性发育不完全、卵巢功能异常或继发病变可以造成月经稀发。Pcos是临床最常见的妇科内分泌疾病之一。主要的临床特征是卵巢多囊样改变、排卵障碍和高雄激素血症。月经稀发是Pcos的主要临床表现。临床研究显示，Pcos患者月经稀发的比例超过60％。PcOs患者的高水平雄激素抑制卵泡发育和成熟，引起卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，导致持续无排卵。高水平雄激素在脂肪组织中转化为雌酮，使雌酮／雌二醇比例上升，影响卵泡发育，并反馈性引起垂体分泌LH增加，LH／FsH比值上升，导致排卵障碍。PCOS患者持续无排卵以及高雄激素血症导致卵巢包膜纤维化增厚。上述这些机制均可以月经稀发或闭经。卵巢肿瘤或是严重的盆腔感染，可使卵巢组织受到损伤，致使月经稀发，甚至闭经，其中以结核病变多见。卵泡膜细胞增生症患者的卵巢问质中的弥散性黄素化卵泡膜细胞分泌过多的雄激素，也会造成月经稀发。
1．3其他异常
库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤、异位促肾上腺皮质激素(AcTH)肿瘤等均可能引起高雄激素血症，从而导致月经稀发。
2月经稀发相关疾病的临床表现和诊断
通过病史、体格检查和辅助检查可以确定月经稀发的病因。Pcos的诊断主要依据月经稀发或闭经(排卵障碍造成)、卵巢多囊样改变和高雄激素血症及其相关临床表现。高催乳素血症的诊断主要依据PRL的测定。肾上腺功能异常造成的月经稀发通过检测硫酸脱氢表雄酮(DHEA．s)和17仪一羟基孕酮(17仅一OHP)进行鉴别诊断。
2．1病史
详细询问月经史以及有可能影响月经周期的精神因素、环境改变、体质量变化、运动情况、既往病史、用药情况等。通过细致的病史询问有可能找到导致月经稀发的病因，为进一步的检查提供线索。
2．2体格检查
测量体质量和身高，计算体质量指数(BMI)，检查皮肤情况、毛发分布和乳房情况。高催乳素血症患者常有溢乳或是双乳可挤出乳白色或透明液体。PcOs患者可以出现肥胖(BMI≥25k∥m2)不同程度的多毛、痤疮及黑棘皮症等。
2．3影像学检查
月经稀发患者均应当进行盆腔B型超声检查。Pc0S典型的盆腔B型超声检查显示：卵巢增大，间质回声增强，一侧或两侧卵巢各有12个以上直径为2～9mm的卵泡，围绕卵巢边缘，呈车轮状排列。当月经稀发患者的血清PRL4．55
nm0L／L(斗g／L)时，应进行垂体核磁共振检查，明确是否存在垂体肿瘤。
2．4内分泌检测
月经稀发应进行各项内分泌检测，包括在月经第2～3天检测血清雌二醇、FSH、LH、睾酮、PRL。Pcos患者的FsH正常或偏低，LH升高，LⅣFsH≥2—3。但是，肥胖患者的LH／FSH比值也可能正常。睾酮多升高，一般不超过正常值2倍。可以检测性激素结合蛋白(sHBG)。sHBG下降，游离睾酮升高可以作为Pcos高雄激素血症的指标。肥胖PcOs患者应该检测空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验。了解有无胰岛素抵抗。为排除肾上腺疾病，应进一步检测DHEA—s和17o【一0HP。血循环中，大约90％DHEA—s来自肾上腺皮质网状带，血清DHEA—s检测多用于评价疑有肾上腺雄激素分泌过多的情况。如果血清睾酮显著升高，DHEA—s检测正常，高度提示卵巢源性的雄激素相关肿瘤；如果DHEA．s检测水平显著升高，则要考虑肾上腺源性雄激素相关肿瘤。17仅一0HP是一种内源性孕激素主要产生于肾上腺皮质，部分来源于性腺。先天性肾上腺皮质增生症患者的17仅一0HP显著升高。
近年来，抗苗勒管激素(AMH)检测逐步在临床开始应用。AMH主要反映卵巢窦卵泡的数量，Pcos患者卵巢窦卵泡数增多；因此，Pcos患者的AMH水平
明显较非PcOs者可以增高2～4倍。但是，AMH在Pcos诊断中的价值仍有待研究。月经稀发患者的PRL水平1．14nmoL／L(25斗∥L)可确诊为高催乳素血症。由于PRL脉冲式分泌，其水平有昼夜变化，并受精神、运动等影响，有应激性变化，因此，PRL检测最好在上午9～12时、空腹、静坐30～60分钟后进行。PRL升高的患者需进一步检测肾上腺激素和甲状腺激素水平，以排除肾
上腺和甲状腺疾病。
3月经稀发的处理和治疗原则
月经稀发患者在确定了病因后，主要针对病因处理和治疗。
3．1PcOs的处理和治疗原则
PC0s患者的治疗原则是调节月经周期和处理高雄激素血症和胰岛素抵抗。有生育要求的Pcos不孕患者的治疗措施是诱导排卵或采用辅助生殖技术受孕。
3．1．1生活方式调整
对于肥胖型Pcos患者，应控制饮食和增加运动。体质量降低和腹围减小有助于排卵的恢复，从而改善月经周期异常。
3．1．2月经周期调节
Pc0S患者因持续性排卵障碍，子宫内膜持续受到雌激素作用，且无孕激素保护，有子宫内膜异常增生和癌变的风险。因此，可周期性口服避孕药或是采用单纯孕激素后半周期治疗，保护子宫内膜。对于青春期和雌激素水平较低的患者可以采用雌孕激素序贯治疗。
3．1．3高雄激素血症的处理
复方口服避孕药可以降低PcOs患者的雄激素水平。其中的环丙孕酮通过抑制垂体分泌LH，减少卵巢的雄激素分泌等机制降低睾酮。大部分高雄激素血症患者治疗3～6个周期后，高雄激素临床表现可以改善。如果无效，可以用螺内酯治疗。螺内酯主要通过阻断雄激素受体起抗雄激素作用，并抑制卵巢和肾上腺合成雄激素。糖皮质激素也可应用于高雄激素血症的PcOS患者。常用药物为地塞米松。
3．1．4胰岛素抵抗的处理
对于胰岛素抵抗或是肥胖的PCOS患者可以采用胰岛素增敏剂。通过增加外周组织的胰岛素敏感性，降低血胰岛素水平，减轻高雄激素血症，改善卵巢功能，有助于排卵和月经周期恢复。临床常用药物是二甲双胍和罗格列酮。
3．1．5诱发排卵
排卵障碍是PcOs患者的主要临床表现。通过诱发排卵达到调整月经周期和受孕的目的。一线的促排卵药物是氯米芬。其促排卵的主要机制是通过与内源性雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈，促进FsH和LH的分泌，进而刺激卵泡发育。对于氯米芬促排卵无效的患者可以采用二线的促卵药物，如尿促性素(HMG)、尿促卵泡素或重组卵泡刺激素(rFsH)等。诱发排卵可能导致卵巢过度刺激综合征，需严密监测和预防。采用二线促排卵药物后仍未能受孕的PcOS患者，可采用辅助生殖技术治疗。对于LH和睾酮高的Pcos患者可以采用腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)。手术适应证主要是药物促排卵受孕失败，且不愿意接受辅助生殖技术的患者；或是有其他腹腔镜手术指征的PCOS患者。不主张单纯为调整月经周期而施行LOD。LOD手术存在盆腔粘连和卵巢功能下降的风险。没有生育要求的Pcos患者，也可以考虑定期激素撤退，避免子宫内膜长期受雌激素的作用，引起子宫内膜病变。
3．2高催乳素血症的处理和治疗原则
高催乳素血症治疗原则是药物治疗控制PRL水平，必要时手术和放射治疗垂体肿瘤。甲磺酸溴隐亭是临床常用药物，通过选择性作用于多巴胺受体，抑制PRL合成和分泌。溴隐亭对于功能性或肿瘤引起的高催乳素水平均有抑制作用，效果显著，能使患者恢复月经周期和排卵，并受孕；也能有效控制垂体微腺瘤，缩小肿瘤体积。当高催乳素血症患者出现明显神经系统症状时，要考虑手术治疗。不能耐受手术者，可以选择放射治疗。
3．3其他原因造成的月经稀发的处理原则
对于由于体质量下降、神经陛厌食、过度运动、药物等引起月经稀发，针对原因处理。对于由肾上腺疾病或肿瘤造成的月经稀发的治疗原则是治疗原发疾病。
(收稿日期：．09．18)
陈敦金教授：产科急救新进展“妊娠不是病，妊娠要防病”，这是林巧稚教授对妊娠特点的论述。但产科疾病变化快、特点急，常需要急救支持，由于关系母儿安全，产科急救较普通急救相比较有其特殊性。第一，产科急救常涉及孕产妇和胎儿。第二，妊娠合并症临床表现与非妊娠期不一致，增加诊治困难。第三，实验室检查等重要指标的正常范围随孕周的变化常有改变。第四，检查和治疗方案制订需考虑母儿近期结局与远期影响。第五，某些生理指标如血压、PaO2和PaCO2等需要调控以确保胎儿的健康。目前，加强产科专业人员培训以及设备投入达到降低孕产妇死亡率目的，已经成为共识。
产科急救流行病学
完善的围产期管理与设置齐全的重症监护设施可降低孕产妇死亡率早已成不争的事实。美国研究显示0.1%～0.8%的产科患者需入住综合ICU，1%～2%的孕产妇进入产科ICU（obstetricsICU，OICU或者EmergencyOICU），因此，1%～3%的美国孕产妇需要接受ICU的综合管理与救治。目前，发达国家与发展中国家孕产妇入住ICU率相似。虽然入住ICU孕产妇总体人数所占比例较低，但入住ICU的孕产妇死亡率高达10%左右。如何结合孕产妇生理与病理学变化对入住ICU的孕产妇进行管理与救治，对降低孕产妇死亡率非常重要。目前，随着孕产妇管理的进一步规范、ICU救治水平的提高，孕产妇死亡率大大下降，但孕产妇总体死亡率降低仍未达到WHO制定的到年孕产妇死亡降低75%的目标。由于ICU资源短缺，在美国马里兰州也只有41%的孕产妇死亡患者接受过ICU救治。同期，年英国研究显示孕产妇死亡病例中也只有50%接受过ICU救治。由此可见，产科危重症患者中相当大的一部分未能接受ICU救治。虽然目前没有中国产科入住ICU全国资料，据此可以推测，数据不应乐观，加强中国危急重症孕产妇医护人员队伍建设及ICU的管理值得中国同行重视。
从产科患者进入ICU的原因分析，主要分为产科并发症（产科疾病）和妊娠合并内科疾病，其中产科因素占50%～75%。在产科因素中，子痫前期、产科出血、产科感染约占80%；而入住ICU的妊娠合并内科患者中，因各地变化较大，支气管哮喘、社区获得性肺炎、泌尿系统感染、肺栓塞、血管疾病、创伤和药物滥用在发达国家较为常见，但病毒性肝炎、粟粒性肺结核、寄生虫感染、风湿性心脏病和自杀则在发展中国家较为常见。对孕产妇入住ICU所占比例，医院的差异性较大，大约12%～45%的ICU患者为妊娠期患者，其中50%为分娩期或分娩后24h以内，10%～15%则为产后患者，与其相对应的，25%孕产妇死亡发生在妊娠期，26%发生在分娩期，49%为产后。
围产期危急重症患者的早期识别
诸多资料显示，产科急救成败的关键是对围产期患者病情恶化前进行识别，而危急重症患者在疾病变化之前可有一段稳定期，在这个时间段早期识别、及时干预可避免危重症的发生，从而达到降低孕产妇死亡的目的。
在美国，1/3的孕产妇严重不良妊娠结局（severematernalmorbility，SMM）和死亡（maternaldeath，MD）可以避免，主要原因为诊断延迟、处置延迟、转诊延迟，因此对产科患者特殊生理变化等因素考量的早期预警系统的建立非常重要。现常采用英国改良的产科早期预警参数（MEOWS）作为产科急救的启动指标，其对预测产科并发症敏感度、特异度良好，使用简单。年，作为爱尔兰护理、助产妇部门和国家临床计划办公室之间的合作项目，创立了国家临床指南孕妇早期预警系统。年在美国，孕产妇安全国家联盟（NationalPartnershipforMaternalSafety）也提出了同MEOWS相类似的单一参数的孕产妇早期预警标准。最近，英国产科麻醉协会提出了产科患者统一的早期预警评分（ObsEWS），其中包括呼吸、氧饱和度、体温、收缩压、舒张压、脉搏6项指标，适用于产科、产房以及社区机构。Carle等报道回顾性研究英国国家ICU审计研究中心的数据显示，ObsEWS具有早期识别的预测性。中国分娩基数大，医护人员素质不一，如何选择方便、简捷、临床有效的预警指标来指导临床管理，对改善中国产科医护人员重救治、轻预测与预防的情况以及降低孕产妇死亡率十分必要。
产科危急重症患者转诊与救治
产科危急重症患者救治与非孕妇救治原则一致，需要有救治团队、救治场地（通常是ICU、设备与药物），所以，根据患者病情，如何将高危患者安全转运到有救治条件的医疗机构，值得重视。有效救治人员组成、场地设置是降低重症孕产妇死亡率的重要步骤。在欧美国家，多学科诊疗模式（multidisciplinarytreatment，MDT）已成常态。利用MDT改善产科重症孕产妇临床结局，也已经成为共识，妊娠期危急重症患者救治过程中，人员组成除ICU团队包括重症医学医生、护士、药剂师、呼吸治疗师、理疗师外，还需产科医生、熟悉妊娠病理生理变化的产科麻醉医师、母胎医学专家、助产士、新生儿科医师。对入住ICU的产科危急重症患者管理，应包含由各专科组成的高级医师团队，需要根据患者病情、诊疗效果定期专家会诊；对参与重症孕产妇管理的产科和麻醉科医生、管床护士/助产士需经过产科和重症医学科的共同培训；虽然ICU医师对产科危急重症患者进行救治已经成为共识，但是由产科ICU（OICU）或者综合ICU（GICU）处置，目前意见不一，问题焦点是产科是否应该单独建立OICU问题。
近年来，有专家建议：无论是产科单独建立OICU或者利用GICU处理产科危急重症患者，对管理人员来说既要熟悉ICU管理、又要有产科重症教育、培训和管理背景。但目前我国住院医师的培训机制仍难达到理想产科ICU的要求。尽管某些妇产科住院医师培训会轮转普通ICU，但仍不能接受正式的产科急救的相关训练。目前，美国、英国等发达国家对产科医师接受ICU培训达成共识。针对此问题，值得中国产科医生借鉴。鉴于产科医师的工作性质与中国现况，如何把产科医师培训成为既具有全科医师（generalpractitioners）知识，又拥有外科医师（surgerydoctor）以及重症医学医师（criticalmedicaldoctor）操作能力的医师至关重要，有助于改善产科患者结局。
产科ICU重症病情评分与结局预测
危重监护（criticalcare）这一概念包涵了高配置病房管理（high-dependency）和重症监护病房管理（intensivecare），而产科重症监护，顾名思义则是针对危重孕产妇这一特殊群体，应综合考虑孕期生理变化、胎儿状况、母儿共同安全。年英国重症医学学会提出了产科危重监护的标准，明确清晰的描述了产科重症监护的情况和治疗，旨在优化护理和设备使用，促进对产科危重症患者的管理，目前，广泛医院（见表1）。有研究显示，作为不同妊娠期产科疾患者入住ICU的标准和对孕产妇结局的预测有相当好的临床实用价值。
在入住ICU患者结局方面，目前仍然没有专门诊断产科患者结局的指标，目前，对于产科危重患者疗效判断和预后估计则多采用APACHEⅡ（acutephysiologyandchronichealthevaluationsystem）评分系统，其预测死亡率的正确率达86%。但荟萃分析显示，采用APACHEⅡ评分系统评估危急重症产科患者的病情，该标准过高地估计了产科患者的病死率，仍需针对产科患者的预测模型。
产科急救管理
为做到有效管理，临床上产科ICU患者的管理大致可以分5步。
1.确定妊娠并发症、还是妊娠合并内科疾病
由于妊娠，妊娠合并内科、外科疾病的临床表现常不十分典型，增加了鉴别诊断困难，例如：导致妊娠期血压升高原因有：子痫前期、妊娠合并慢性高血压、或者在慢性高血压基础上并发子痫前期、以及其他可以导致血压升高的其他妊娠合并内科疾病，由于病情复杂，往往多数考虑为子痫前期，但有时可导致误诊。同样，急性病毒性肝炎也与妊娠急性脂肪肝表现相似。虽然存在诊断困难，但尽早区分导致产科危急重症是起源于内科疾病、抑或是产科并发症，对于选择正确的治疗方案、改善患者结局是十分重要的，及时终止妊娠可逆转妊娠合并症的进展是众所周知的。如何尽快提高产科危急重症患者诊断正确率，做到精准治疗，是值得考虑的临床问题。
2.入住ICU患者是否存在多器官功能衰竭
实际上，是运用目前诊断手段准确评估产科危急重症患者器官功能。妊娠并发症、或者妊娠合并内科疾病患者入住ICU常见指征为多器官功能衰竭，特别是肾功能衰竭和凝血功能障碍。虽然急性肾小管坏死是导致未孕患者急性肾功能衰竭较为常见病理生理变化，但其只占7%～20%的产科肾功能衰竭患者，导致孕期急性肾功能衰竭原因多见产科性出血、子痫前期，多与肾脏血流动力学改变相关，当休克伴随微血管血栓时，弥漫性血管内凝血可导致严重的缺血性肾损害。孕产妇存在急性肾皮质坏死时会出现无尿和可能会出现明显残余肾功能不全需要长期透析。
3.产科危急重症患者，继续妊娠是否会对母亲或胎儿造成风险
实际上为分娩时机的决策问题。产科危急重症患者分娩时机选择，应考虑诸多因素。如子痫前期等妊娠并发症、或者在孕期加重的妊娠合并内科性疾病（如妊娠合并系统性红斑狼疮），常在分娩后患者病情能得以迅速改善，稳定病情后的分娩则有利于母儿安全。当妊娠合并内科疾病、或者终止妊娠不能改善母儿预后时，终止妊娠时机则需权衡利弊、充分评估紧急分娩对母儿利弊，但总的一个原则即母亲的安全优先于胎儿。但当孕产妇出现脑死亡、或合并无法治愈的疾病时，应充分咨询医学伦理学家，结合孕周、考医院的条件，综合分析胎儿取舍。
4.产科危急重症患者分娩方式以及麻醉方式的选择
产科危急重症患者的分娩方式选择除主要依据分娩孕周、胎儿情况外，孕妇病情严重程度也必须予以重视。大多数妊娠期危急重症患者因为发病急、病情重，常需要短时间内终止妊娠，如前置胎盘合并产前出血患者、或者病情重不能耐受阴道分娩的患者常需要剖宫产终止妊娠，如妊娠合并心衰患者。因此，70%的ICU产科危重症患者采取剖宫产分娩。麻醉方式选择也应综合考虑，择期剖宫产术通常在腰硬联合麻醉下进行，然而当患者出现休克、呼吸窘迫、癫痫发作、凝血功能障碍时，低血压、椎管内麻醉局部血肿的风险显著增加。这种情况下，全身麻醉为首选，尽管妊娠期插管麻醉可增加插管失败、上呼吸道阻塞和胃内容物误吸的风险。
5.产科危急重症患者管理模式从“call”到“oncall”的转变
虽然，从临床工作性质上看，产科医师既有手术操作（属于外科），处理重症患者既要有娴熟的手术技巧，又要有胆大心细的工作作风；但由于产科危急重症患者常合并内外科疾病，常需要在短时间内进行内外科疾病的诊断与鉴别诊断、况且尚需要考虑宫内胎儿情况，所以，实际临床工作中，产科医师承担了内外科医师、新生儿的部分工作，责任大、任务重，稍有不慎，导致SMM与MD发生率升高。虽然，全球孕产妇死亡率已经有不同程度的降低，但可避免的孕产妇死亡仍然占60%～70%，其多数原因为来自医疗水平不足。由产科诱发的医疗诉讼占医疗诉讼的较大比例，有资料显示：在例医疗诉讼中，第一顺位是新生儿神经系统损害（占28.8%），第二位是死胎与新生儿死亡（占14.4%），多数与产科医师的孕期、产时诊断与处理的延误相关。若诊断脐带脱垂到胎儿娩出时间（diagnosistodeliveryinterval，DDI）小于30min，可以改善胎儿结局。因此，产科患者病情变化快、医师风险高、是一高危职业，但在产科行业内树立风险管理（riskmanagement）意识，纠正以往出现急诊叫医师（call）、改为对有高危因素患者随时处置（oncall）、在产科医护人员中开展相关急救技术培训，如：A（气道管理）、B（呼吸支持）、C（循环支持）、D（药物使用）、E（治疗效果评价）、F（胎儿评估与管理）模拟培训，并熟练应用于临床，达到低SMM、MD发生率是可行的。近年来，美国妇产科学会正在积极倡导医师从“call”到“oncall”的转变，也就是倡导“住院”医师（hospitailistdoctor）制度，更好地保障患者安全，值得中国医师思考。
参考文献：略
陈敦金教授
主任医师
广州妇产科研究所所长、广州重症孕产妇救治中心主任、广州医院产科教授，中华医学会围产医学分会委员、中华医学会妇产科学会产科学组委员。中华产科急救电子杂志主编、妇产科与遗传（电子版）副主编、中国实用妇科与产科杂志、实用妇产科杂志常务编委。现主要从事重症孕产妇急救、重症管理及相关技术研发和推广。擅长产科急救、产前诊断与女性生殖道感染的诊断与治疗。
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