于欣2013年神经精神领域大事记

作者：北京大学精神卫生研究所（医院）于欣

年是神经精神领域成就卓著的一年，数项突破性的研究开启了神经精神相关疾病治疗的新方向，具有里程碑式的意义。本文将从神经科学进展、临床精神病学进展以及精神领域重要事件3个方面，对年神经精神领域大事件进行盘点。

■神经科学进展

“体外人脑”的诞生

年9月，《自然》[Nature，（）：]杂志刊出了一项新研究成果，奥、德、英等国的研究人员利用人类多功能干细胞，在试管内培育出了一个模拟人脑的组织（见上图）。它是一个立体的自组织模型，也是迄今最复杂的“体外人脑”。

研究人员首先使用干细胞培育出脑细胞，接着让这些脑细胞逐步形成脑组织，最终，其与真实的人类大脑一样，出现层状的迹象。

“体外人脑”具有类似于脉络丛（choroidplexus）、大脑皮质（cerebralcortex）和视网膜组织（retinaltissue）样的结构。染色之后，研究人员进一步发现，经过16天的发育，该类脑组织已经形成了所谓的前脑（forebrain）、中脑（midbrain）和后脑（hindbrain）等结构。研究人员还发现了很多大脑特化区域专有的分子标志物，其中就包括人脑特有的外室管膜下区（outersubventricularzone，OSVZ）。

无论从结构还是功能上来看，“体外人脑”都与人类大脑早期发育时的形态酷似，因此，可以用于研究人脑的发育问题，甚至构建神经发育异常疾病的病理模型，例如，小头畸形。诺布里克（Knoblich）的课题组使用小头畸形患者的诱导多能干细胞，已经模拟出小头畸形症的发展过程。

尽管这种类脑组织有一定的局限性，例如，它可能不太适合用于对孤独症或精神分裂症等比较复杂的神经系统发育异常疾病进行研究（因为这些疾病牵涉的细胞成熟度更高，涉及到的细胞之间的联系程度也更加复杂），但研究者也正在努力研究如何培育出更加一致的类脑组织，同时也希望能够在其中加入血管系统，以便让类脑组织长得更大，发育得更加成熟、完全。

大脑遗传的多样性

科学界普遍认为，一个人体内的每个细胞都有相同的遗传信息，基因组的特殊表达模式使得不同细胞的功能各异。然而，最近发表在《科学》[Science，（）：]杂志的一篇文章推翻了上述观点。

研究者利用单细胞测序技术对多个神经元进行基因组分析，结果显示，41%的神经元拥有独特的DNA拷贝数变异（copynumbervariations，CNV）。这些遗传差异有可能影响脑细胞的功能，甚至可能塑造我们的人格和学习能力，造成某类人群对某些神经系统疾病的易感性。

解答这些问题的关键在于，搞清楚大脑中神经元DNA拷贝数的变化是否会引起基因表达变化以及如何影响基因的表达。目前的技术是允许在单细胞水平上进行基因拷贝数变化和基因表达变化双重分析的。

精神疾病之间的遗传关联

目前，对于精神疾病的发病机制我们仍知之甚少，但可以确定的是，精神疾病与遗传危险因素有关。

年，精神疾病基因组协会跨疾病研究组（Cross-DisorderGroupofthePsychiatricGenomicsConsortim）首次公布了双相障碍、抑郁障碍、精神分裂症、孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）5种主要精神疾病之间存在重叠遗传风险的证据。

年2月发表在《柳叶刀》[Lancet，（）：]杂志的研究报告指出，两个与神经元钙平衡相关的基因，即CACNA1C和CACNB2单核苷酸多态性与上述精神障碍有关。电压门控钙通道信号转导过程有可能成为治疗精神障碍颇有前途的治疗靶点。

同年8月，该研究组在《自然·遗传学》[NatGenet，45（9）：]杂志上再度发表论文，将数以千计罹患上述5种精神障碍之一的患者的全基因组数据与健康对照者进行了比较，计算出5种精神障碍之间的遗传重叠度。结果显示，精神分裂症和双相障碍之间的遗传重叠程度为15%，与抑郁障碍之间为9%，与ASD之间为3%；双相障碍与抑郁障碍之间的遗传重叠程度为10%。这项研究只着眼于多种疾病共有的基因变异体，而事实上，这些精神障碍之间的基因重叠性可能更高。

精神疾病基因组协会跨疾病研究组的研究结果将有助于发展更科学的诊断系统，同时也将为进一步了解个体患病的机制，以及精神疾病新型治疗方法的研发提供理论依据。

孤独症基因组学研究获新突破

近年来，孤独症已成为全球性的公共健康问题。孤独症是一种由于神经系统失调而导致的发育障碍，人们常称孤独症儿童为“星星的孩子”，孤独症基因组学研究的新突破或可让“星星的孩子”远离孤独。

美国杜克大学医学院、医院及深圳华大基因研究院等多家机构，通过全基因组测序的方法，成功鉴定出一系列与孤独症相关的遗传突变和风险基因，该研究成果发表于《美国人类遗传学杂志》[AmJHumGenet，93（2）：]。

研究人员对32个孤独症家系进行了全基因组测序研究，并在全基因组范围内对单碱基突变、拷贝数变异以及插入/缺失等进行检测，用以鉴定与孤独症相关的基因，由于功能缺失或错义变化而产生危害的新生突变或罕见的遗传性突变。在32个家系中，研究人员在6个家系（19%）中鉴定出新生突变，在10个家系（31%）中鉴定出X染色体连锁或常染色体遗传性变异。所鉴定出的纯系突变比例高于以往的研究报告，这表明全基因组测序能够更全面地覆盖到所有位点。研究人员共在9个过去已知的与孤独症相关的基因、4个新发现的孤独症相关的基因以及8个候选孤独症风险基因上鉴定出有害的突变，例如，与FMR1基因相配位参与脆性X染色体综合征的CAPRIN1和AFF2基因，与社会认知缺陷相关的VIP基因，能够造成与孤独症相关的CHARGE综合征的CHD7基因，以及SCN2A、KCNQ2、NRXN1基因等。

该研究为孤独症研究提供了宝贵的遗传学资源，且或将成为探索孤独症病理机制以及开发新的治疗手段的极为关键的一步。此外，孤独症全基因组测序的结果还将有助于孤独症的早期诊断。

遗传学数据库的开发

精神疾病遗传学数据库的建立对于了解研究现状和指导后续实验室研究具有非常重要的意义。

中国科学院心理健康重点实验室王晶研究员领衔的研究组，分别于年和年开发了《注意缺陷多动障碍遗传学数据库》和《重症抑郁障碍多学科交叉数据库》，填补了中国精神疾病遗传学数据库领域的空白。年，王晶研究组再次将生物信息学与基因组学技术应用于精神疾病的易感基因和遗传机制研究，开发了新的《双相障碍（BD）与精神分裂症和重症抑郁障碍交叉研究遗传学数据库》（BDgene数据库）。

该数据库整合了来自多篇文献的多种类型的BD遗传因子，以及来自疾病交叉研究中精神分裂症和重症抑郁障碍的研究结果，为全面理解双相障碍遗传学研究现状、深入研究双相障碍的遗传基础、探讨其与精神分裂症和重症抑郁障碍的共享遗传机制，以及进一步指导后续实验室研究提供了广泛而可靠的数据集。

BDgene数据库网站：







































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