功能医学专业分享压力应激焦虑抑郁

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难度：★★★☆☆类型：内分泌与激素失衡字数：6,

压力的定义多种多样，最常见的是指一种真实的或可被感知的肉体上或者情感上的干扰，它能改变内稳态，导致中枢神经系统和周围器官介导所作出的应激反应。尽管内稳态反应对于急性应激源具有救生作用，但是，持久的不受控制的压力可以致病！

压力应激会通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴发生应激反应，造成心理上和肉体上的疾病。许多症状与疾病都受到长期压力的影响，或与之相关，比如年龄相关的认知能力衰退、神经退行性疾病、心血管病、糖尿病和不正常肥胖。

接下来我们将讨论的是压力应激激发的不适，包括抑郁症、焦虑症以及失眠症。幸运的是，有些生活方式，以及营养和植物性草药的干预措施有助于将压力影响降至最小化，恢复健康的内分泌和神经功能。将分为上下两期，讨论压力应激-焦虑抑郁-失眠“三步曲”，了解这一过程中机体的生理失衡及功能医学辅助干预。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）

轴和适应性理论

压力应激反应被HansSelye首先描述为“全身适应综合征”，目前在生理学上更清楚具体地描述了这种反应。真实的或可被感知的压力应激有大量的神经元回路参与，包括前额皮质、海马体、杏仁核，以及下丘脑等，导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴通过下丘脑产生促激素和垂体后叶加压素而激活。由此，两种神经肽都能通过小血管或者垂体神经可到达的部位，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌和释放，进入循环，反过来又能刺激肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素，尤其是皮质醇（见图1）。

图1：下丘脑-垂体-肾上腺轴相互关系

交感神经系统被激活，肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺的分泌导致Selye所指的即时的“战斗或逃跑”阶段，随后进入“对峙”阶段，由类固醇介导，这适应了应激需要，如：使葡萄糖升高，维持电解质平衡，都主要是由盐皮质激素类醇醛固酮所致的，盐皮质激素类醇醛固酮也是由肾上腺皮质释放。接下来是最后一个阶段，称之为“疲劳”阶段，定义为内稳态失衡。在急性压力应激反应中，皮质醇能够提高记忆力，对身体有益，然而，长期的皮质醇升高会对海马功能产生不利影响，从而对记忆造成损伤。而今，我们知道所致的损伤大部分是由于长期激素影响，以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的干扰，这些不仅受到真实的或感知的压力影响，也受到过去的经历、营养状况和基因的影响。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节异常

应急系统有个基本的生理节奏活动，也要求对应激源做出反应。然而，连续的激活和长期分泌促肾上腺皮质激素释放激素、去甲肾上腺素、皮质醇，以及其他激素的异常，会导致焦虑症、神经性厌食症或摄食过量以及抑郁症。比如，高达20%的服用大剂量糖皮质激素的患者会产生一些诸如抑郁症、躁狂症、精神错乱、情感状态复杂等精神障碍。据报道，高达75%的服用大剂量糖皮质激素的病人的精神障碍，可以通过停止糖皮质激素治疗来逆转。这些介导物质也会抑制睡眠系统，导致失眠或睡眠不足，以及白天的困倦嗜睡。

据报道，抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能衰退，与内源性糖皮质激素反馈抑制受损相关，至少是部分相关。这已被认为是由于糖皮质激素耐受和/或下丘脑大量分泌促肾上腺激素释放激素导致的。

在一个健康的系统中，皮质醇联合糖皮质激素受体，使得促肾上腺皮质激素的合成和释放，以及许多其他的包括：促肾上腺激素释放激素、垂体加压素等分泌活动在内的中枢神经系统活动，提供负反馈信息，抑制上游激素的作用，有助于将HPA轴拉回基准线。

长期压力过程中，一些负反馈会减少，尽管促肾上腺皮质激素会降低，释放激素垂体升压素水平仍会升高，就具有皮质醇升高的净效应（动物中皮质甾酮脉冲频率将近翻倍），而生理性节律趋于扁平化或完全丧失。

压力应激的其他介导物

压力应激与兴奋性神经递质有关。虽然大部分长期压力应激的生理机能与糖皮质激素作用有关，但是其他一些介导物质也参与其中，比如，像谷氨酸之类的兴奋性氨基酸，在长期压力导致的海马重塑上起很关键的作用。

压力应激与系统性炎症有关。美国营养和健康调查的一项将近人参与的分析中，发现压力和C-反应蛋白（CRP）水平间存在很大的相关性，尤其是在男性中。在调整其他一些变量后发现，抑郁症病史与CRP水平升高有更高的相关性。

压力应激与脑源性神经营养因子有关。最近也发现了抑郁症和脑源性神经肽营养因子之间的关系，一些作者假设脑内皮干扰（比如脑源性神经营养因子提供的神经保护丧失）会介导神经功能障碍。据报道，脑源性神经营养因子水平在抑郁症患者体内会减少，而抗抑郁会上调脑源性神经营养因子的水平。最近有研究表明脑源性神经营养因子能升高脑动脉环前列腺素水平——一种也许有益的机制。

压力应激与凝血因子相关。抑郁症还与凝血因子升高有关，如纤维蛋白原。

压力应激对其他内分泌器官的影响

压力应激几乎能影响身体的每个系统，而且，HPA功能的改变会导致很多情况的改变。压力应激能通过抑制迷走神经生长进而抑制甲状腺轴以及胃肠道系统。因此，在成人中，压力导致的性腺功能减退症可以表现为性欲减退，和/或者性腺机能减退。交感神经系统功能亢进会导致原发性高血压。

压力应激影响免疫

免疫系统受到长期压力应激的影响，表现为Th1型细胞向Th2型细胞转换，使人体在某些感染中免疫力下降，比如幽门螺旋杆菌感染，以及像甲状腺功能亢进和系统性全身红斑狼疮等自主免疫系统紊乱。此外，肥大细胞脱颗粒作用也源于促肾上腺激素释放激素。因此，长期紧张也许会增加过敏、哮喘和偏头痛（通过在脑膜血管中释放组胺，造成局部血管舒张，增大血脑屏障的通透性）的风险，机制见图2。通过这些机制，压力会调节激素对免疫功能的影响。也有研究表明压力应激会减少自然杀伤细胞的活动，降低总淋巴细胞数，减少抗体的产生，调节细胞功能。

图2：压力应激与免疫

压力应激与心脑血管病

压力应激也似乎是心血管疾病和糖尿病的一个主要因素，同时也相互影响，比如心脏病的严重程度是抑郁症的一个重要的预测指标，抑郁情绪、快感缺乏和绝望感是心脏相关疾病发病率和死亡率的风险因素。正常人群中抑郁症患病率男性约2-3%，女性约5-9%，抑郁症在心肌梗塞患者中的患病率高达45%，死于心肌梗塞的患者中将近20-50%在患心肌梗塞前可能患有抑郁症。

压力应激与糖尿病/代谢综合征

压力应激在代谢综合征中也起着作用（见图3）。下丘脑-垂体-肾上腺轴长期激活（慢性皮质醇增多症）会造成内脏脂肪堆积，这与胰岛素分泌过多有关。在一项对地中海女性的研究中，一种病理性下丘脑-垂体-肾上腺轴反应，与腹部脂肪分布过高，以及饮食中饱和脂肪、总脂肪摄入较高有关，这些人群皮质醇昼夜曲线扁平，早晨不够高，晚上不够低。

2型糖尿病与海马体体积减小和血糖控制差有关。高血糖或许会直接导致海马体的体积减小，从而导致下丘脑-垂体-肾上腺超活化和认知障碍。有趣的是，在一项动物实验中显示，补充ω-3脂肪酸会增大海马体体积和增加脑源性神经营养因子的产生，有抗抑郁剂的效果。

图3：压力应激与代谢综合征

在英国WhiteII研究中，多成人被测出有抑郁症并接受口服葡萄糖耐受试验。据报道空腹血糖和抑郁量表（抑郁症状）之间存在一种U型关系，在葡萄糖分布终端和血红蛋白水平终端抑郁指数升高，意味着血糖量正常的人抑郁症风险最低。

压力应激与遗传倾向和早期生活经历

遗传倾向和早期生活经历在决定压力应激影响方面非常重要。越来越多的证据表明，压力应激效应的恢复力受到这两个因素的影响。对几种可能的基因研究可以部分解释这一现象，比如在正常情况下，通过皮质醇的糖皮质激素和盐皮质激素受体（GR和MR）的激活，应该是一个有效的负反馈机制，每个受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴组织激活中都起着互补作用。相同的原因，糖皮质激素和/或盐皮质激素受体基因的功能障碍，影响着压力敏感性的升高和压力应激相关疾病风险的增大，比如抑郁症。最近一项研究中，近个对照组与数量相近的抑郁症患者相比较，研究人员发现糖皮质激素受体的两种多态性（Bc1IandER22/23EK）与抗抑郁治疗更快的临床反应有关。脑源性神经营养因子基因也非常重要。研究人员发现有脑源性神经营养因子VaMet多样性的人不仅海马体更小，而且海马旁回和杏仁核更小，这些结构的变化与几种紊乱有关，包括精神分裂症和抑郁症。

家庭和双胞胎研究显示了遗传因素对于重度抑郁症的影响。作为重度抑郁症患者的直系亲属患此病的风险会升高将近三倍。在一项双胞胎研究的数据分析中，研究发现将近40%抑郁症患病风险与家族遗传因素有关。研究人员报道一些基因会增大抑郁症和焦虑症的风险。

关于遗传因素和生活经历的相互作用也有相关研究。在一项个健康男性参与的研究中，证实了严重的压力应激生活事件史和5-羟色胺转运体多态性基因型，在应激时间前后对于皮质醇水平的综合影响。在被试验者中，有这种等位基因的纯合子并具早期压力应激生活事件史的人，比其他所有组的人的皮质醇水平都要高得多，尽管他们皮质醇水平底线相近。这意味着下丘脑-垂体-肾上腺轴对于压力应激事件的高敏性，可能是由于较高的抑郁症发病率，早期酒精摄入、吸毒，以及暴力行为等都影响着该等位基因。

除了遗传因素外，表观遗传和早期生活经历在下丘-脑垂-体肾上腺轴调节中也开始显现出重要作用。比如，在动物实验中，母亲对子女的行为，在基因包括糖皮质激素受体基因表达方面诱导着长期变化，而基因表达与组蛋白乙酰化、DNA甲基化和NGFI-A转录因子结合的改变相关，这些改变在成年鼠中也许可以通过饮食改变，或者蛋氨酸的控制得到逆转，这意味着成人饮食中的甲基供体也许能在表观遗传学上修正受到影响的基因表达。

压力应激与抑郁和焦虑症

当今社会人们患抑郁和焦虑症非常普遍。在一项接近00个18或18岁以上美国居民参与的调查显示，重度抑郁症的患病率（也就是患有终身抑郁的概率）为16.2%，发病1年的患者占6.6%，来自相同调查的数据结果表明，焦虑症患病时间为1年的人占总人数的18.1%。

抑郁和焦虑症有如此高的发病率，以至于一些研究人员强烈建议根据他们的病情发展，从轻到重的分级，应该将他们组织到一起，组成“抑郁症群体”，而不是将他们分离，孤立起来。从以上的调查中我们得知，重度抑郁症伴其他DSM-IV紊乱的终身患病率超过70%，其中伴焦虑症的患病率接近60%。令人惊讶的是，研究发现在所有患有1年重症抑郁症的调查对象中，仅仅21.6%的人在接受调查的那一年接受过适当的治疗。

除了丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、遗传因素，以及早期生活经历等影响之外，我们知道还有许多其他因素会导致抑郁和焦虑症，其中有营养和环境因素。例如，根据NHANES调查数据显示，20-39岁的成年人中，高血铅水平能显著增加抑郁和恐慌症的几率。研究人员发现血铅水平在最高五分值的人患重度抑郁症和恐慌症的概率分别为那些在最低五分值的2.3倍和4.9倍。虽然调查数据具有遗传倾向，但还是显示出对汞的接触也能增加患病风险，在由华盛顿州的西雅图巴特尔公共卫生调查与评价中心发表的几篇文章中提到，包括焦虑和抑郁（以及记忆力退化、精神错乱）在内的很多症状都和汞接触有关，即使是很少量的汞，尤其在那些牙医助手（女性）和牙医（男性）之间，这种汞接触次数比较频繁。这些关联可能受基因型的影响，如BDNF、COMT、CPOX4、5-羟色胺转运体基因，这些基因都有多形性。

不良的生活方式和营养状况也能导致焦虑和抑郁症。对来自西班牙SUN研究的00多名最初身体健康的参与者进行分析，我们发现越是坚持地中海饮食方式的人们患抑郁症的风险越低。正如前面所讨论的，抑郁与内皮功能紊乱及BDNF减少有关，这就说明坚持地中海饮食能降低患抑郁症风险，可能的机制为：地中海饮食能通过恢复内皮功能，从而促进BDNF的产生。除此之外，地中海饮食有助于保持健康的身材，这本身就能降低患病风险。NHANES调查数据显示，体重的多少与患抑郁及焦虑症的风险有关，过度肥胖的人可能增加约25%的焦虑及情感障碍的患病率。

ω-3脂肪酸的摄入情况也和情感障碍紧密相关。来自青年人冠状动脉风险发展研究的数据表明EPA、DHA和鱼油的水平，与人们患抑郁症的风险，尤其是女性抑郁有关。ω-3脂肪酸和抑郁症患病风险之间的关系可以由很多机制来解释，ω-3能影响细胞膜的流动性，酶及离子通道的功能，还有受体结合的亲和性及表达。而且研究发现抑郁患者红细胞中ω-3脂肪酸含量很低。ω-3脂肪酸也能影响神经重构以及神经营养因子，如BDNF在遭受损伤后的细胞存活率，细胞中BDNF的水平和抑郁症风险有关。ω-3脂肪酸能影响基因的表达和炎性细胞因子的产生，如白介素1和α肿瘤坏死因子等，这些都能抑制抗抑郁症因子，使抑郁症患者体内炎性因子增多。

维生素D的水平和抑郁症有关。在一个多肥胖的人参与的试验中，25(OH)D的血清水平与经贝克抑郁量表测评所得的分数有一定的关系。另外，根据实验显示，每周补充或0单位维生素D也能提高其分数。而且，对纤维肌痛患者进行小范围调查发现，维生素D缺乏不但很常见，而且引起抑郁及焦虑症的情况更加普遍。

部分营养物质的吸收也和抑郁或焦虑症有关，尤其是维生素B族。例如，常在抑郁症患者中发现叶酸水平减低，其可能原因是维生素B是甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）产生的重要物质。在一项接近受试者参与的的实验中，达到重度抑郁的病人常呈现红细胞水平低和血浆叶酸水平低，或者两者之一水平低。部分但并不是全部研究表明与叶酸代谢有关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因有关，MTHFR多态性能影响患抑郁症的风险。

压力应激与失眠症

失眠是最常见的睡眠障碍，其发病率因定义的不同而有所变化。有?-?的人表示有入睡困难和睡眠障碍，或者两者之一，约10%的长期睡眠障碍患者会找医生治疗。只有40%的失眠病人会去寻求帮助，可见失眠问题通常不太受大家重视。失眠通常被称作DSM-IV，它的定义为一种难以入睡或维持睡眠的疾病，病人即使睡着也会过早醒来，而且是间断性睡眠。夜间症状通常由白天临床上比较显著的功能受损伴随，对于这种现象，目前没找到确切的病因。其他已知的病因都与一些疾病，比如慢性疼痛、心血管病、甲状腺功能障碍，以及和一些药物治疗有关。

导致失眠的因素有很多，包括感情和私人因素。失眠症患者相对正常人来说会更容易抱怨，无论患病的是孩子还是成年人，他们都可能存在人际关系不好的状况，导致缺乏应对应激的机制，这一类型的人在处理压力和内化情绪时，缺乏有效的方法，导致夜间觉醒过度，阻碍入睡或者重新入睡，如此便形成一种恶性循环。失眠患者更加常见的症状是抑郁、焦虑、情绪抑制和无法表达愤怒。在很多情况下，我们可能很难弄清到底是抑郁或者焦虑导致了失眠，还是失眠导致了抑郁和焦虑的发生。

失眠：觉醒过度和炎症

与抑郁和焦虑相似，压力也是导致失眠的显著因素。我们都知道CRH和皮质醇会引起觉醒和失眠，压力应激和HPA轴的激活有关。压力系统由两个主要部分组成，一个是HPA轴，另一个就是交感神经系统，睡眠尤其是深度睡眠对压力系统有抑制作用。事实上，更多最新数据显示，失眠只是24小时过度觉醒的表现，它包括交感神经系统和HPA轴的激活。通过将失眠症患者和健康成年人相比，我们发现昼夜节律正常的失眠症患者ACTH和皮质醇分泌的总体水平升高，这个发现刚好和中枢神经系统觉醒机制紊乱一致，因而不是睡眠缺乏的其中一种情况。我们在阻塞性睡眠呼吸暂停患者身上发现HPA激活，这种睡眠障碍症状一般认为是失眠的不良后果而非导致失眠的原因，因此目前仅仅认为HPA的激活是导致失眠的部分原因。

除了HPA高度活跃这一原因外，失眠也被认为与炎症标志物增多有关，尤其与白细胞介素-6增多有关。虽然失眠患者24小时内的分泌总量并未改变，但是他们呈现白天分泌过多，而晚上分泌过少的特点，分泌过多可能与患者白天嗜睡和疲劳有关，而分泌过少则使人体深睡眠障碍。

失眠和胰岛素抵抗

睡眠质量不好的另一个不良后果就是胰岛素抵抗。失眠增加交感神经活性，使皮质醇水平、白天生长激素水平升高，这些都可能导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。另外，失眠患者表现的瘦素的减少，和生长素释放肽水平的升高与患者饥饿感增加有关，这种现象很可能增加患糖尿病和肥胖的风险（见图4）。

图4：睡眠障碍与代谢失衡

本期我们介绍了压力应激-焦虑抑郁-失眠影响健康“三步曲”的生理失衡，了解了压力从哪里来（原因），又到哪里去（引发健康风险），下一期我们将一起学习如何评估压力失衡及功能医学辅助干预方案，敬请期待。

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