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景昱神经科学专栏脑深部电刺激在新领
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第九期，由袁亮带来的《脑深部电刺激在新领域的临床应用进展》，欢迎阅读。
往期回顾
▲帕金森病及其手术治疗23问
▲我在美国学习的DBS手术
▲DBS术中电生理测试能告诉我们什么？
▲王学廉教授团队：海洛因成瘾患者伏隔核/内囊前肢场电位特征与植入脑深部刺激电极定位的相关分析
▲记住这六点，科学掌握帕金森病手术时机▲帕金森病人什么时候手术最好？——理论篇▲高国栋教授：与景昱公司在国产DBS研发中的合作▲孙伯民教授：双功能区联合电刺激治疗难治性强迫症及物质依赖临床预试验脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS）是通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团或其他神经组织并进行高频电刺激，从而治疗某些神经精神疾病的一种技术。自20世纪80年代DBS开始应用于治疗帕金森和特发性震颤以来，经过近30年的飞速发展已成为功能神经外科治疗帕金森、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍性疾病的重要手段。虽然DBS治疗运动障碍性疾病的具体作用机制仍然不十分清楚，但是这并没有影响DBS进入临床应用的步伐。神经外科医师通过不断探索，将DBS应用于神经性厌食症（anorexianervosa，AN）、强迫症、抑郁症、精神分裂症、抽动秽语综合征（gilesdelatourettesyndrome，TS）、侵略性行为、肥胖症、慢性顽固性疼痛、难治性癫痫、植物状态（vegetativestate，VS）、阿尔茨海默病、耳鸣和物质成瘾等非运动障碍性疾病并且取得一定成果。本文将对近年来DBS在非运动障碍性疾病领域临床应用的新进展作一综述。
1神经性厌食症
AN是以怕胖、盲目减肥、消瘦、闭经等为特征的一类难治性精神障碍。在欧洲年轻女性中AN患病率为0.5%~l%，死亡率高达10%,国内AN的发病也呈上升趋势[1]。目前主要治疗方法有药物治疗、营养支持及心理治疗，但疗效波动性较大，复发率较高。近年来，越来越多的研究显示DBS可能是治疗AN的有效方法。
最初DBS治疗AN的经验来自于DBS治疗伴有厌食症状的抑郁症和强迫症患者，术后患者厌食症状明显改善。如Israel等[2]报道1例合并抑郁症的慢性AN患者接受双侧胼胝体膝下扣带回（subgenualcingulategyms，SCG）DBS治疗后，AN症状迅速缓解且疗效可长时间持续。另有研究对合并强迫症的AN患者腹侧内囊/腹侧纹状体（ventralcapsule/ventralstriatum，VC/VS）区域行DBS，发现AN症状得到显著改善[3]。年，Lipsman等[4]报道6例慢性重度难治性AN患者行双侧SCG-DBS治疗的前瞻性研究，随访9个月，3例患者身高体重比获得提高。这项研究提示SCG-DBS可能是慢性重度难治性AN安全有效的治疗方法，可为极度致命型厌食症患者带来希望，但是否还存在最佳的刺激靶点仍需要更多的研究。
2强迫症
年，美国食品药品管理局正式批准应用DBS治疗难治性强迫症。目前关于DBS治疗强迫症的作用靶点研究主要是伏隔核或VC/VS。Denys等[5]对16例强迫症患者行伏隔核DBS，结果显示，9例患者治疗有效。Tsai等[6]对4例慢性强迫症患者双侧VC/VS行DBS，发现治疗15个月后3种评估方法均显示强迫症症状显著缓解。
强迫症发病过程中，皮层一纹状体一丘脑一皮层环路，包括眶额皮层、前扣带皮层、VS、后正中丘脑等出现异常，形成病理性信号失衡从而对患者行为产生影响。不同靶点DBS，包括伏隔核、VC/VS等，可能通过激活该环路中的轴索纤维，调节某些重要神经递质的释放，纠正这种病理性失衡，进而改善临床症状。这一机制可以解释DBS治疗强迫症需要12个月以上的时间周期，以及为何接受DBS的强迫症患者更易于接受行为治疗[7-8]。
3抑郁症
抑郁症是最常见的精神疾病，主要治疗方法为药物治疗和心理干预。然而，这些治疗对近30%的患者无效，称为难治性抑郁症（treatment-resistantdepression，TRD）。Kennedy等[9]报道20例TRD行SCG-DBS治疗，随访3~6年，平均有效率为64.3%。Puigdemont等[10]报道对8例TRD患者进行SCGDBS治疗，开始治疗1周后患者抑郁症状明显减轻，随访1年，平均有效率为62.5%。另外1项研究报道10例TRD患者以伏隔核为刺激靶点进行DBS治疗，12个月后患者的抑郁及焦虑症状显著减轻[11]。虽然治疗机制还不清楚，最佳的刺激靶点也还没有定论，但DBS已经成为TRD的一种治疗选择。
4精神分裂症
在精神分裂症模型中，抑制海马激活可减少因多巴胺过度释放引起的异常行为，而DBS即可抑制这种过度激活[12]。因此，推测以海马为靶点进行DBS可缓解精神分裂症的阳性症状。此外，刺激伏隔核与稳定多巴胺释放相关，推测刺激伏隔核也能起到和刺激海马类似的作用[13]。有学者在动物模型上对DBS在精神分裂症中的效应做了研究。Klein等[14]通过两种方法建立大鼠精神分裂症样行为模型，并选择不同脑区行DBS，发现在内侧前额叶皮质和背内侧丘脑给予高频刺激可改善相关症状。另有研究显示，在精神分裂症大鼠腹侧海马给予高频DBS可改善由精神分裂症诱发的位于边缘下皮层及背内侧丘脑的异常听觉诱发电位，提示DBS可能对精神分裂症具有潜在治疗作用[15]。但目前DBS对精神分裂症的治疗作用仅见于动物实验，尚无应用于临床治疗的报道，仍需进一步研究确定其治疗靶点，验证其确切作用。
5抽动秽语综合征
TS是一种儿童期起病，以运动及发声抽动为特点的神经精神疾病，大多有自限性，青春期后症状减少或消失。药物治疗对多数人有效，但小部分患者成年后药物仍无法控制，抽动严重。对于难治性TS神经外科医生很早就尝试采用外科毁损手术的方法治疗，自从DBS问世以来，大量用于探索治疗难治性TS的案例被报道。年，Vandewale等[16]最早报道采用丘脑中央中核和腹前内侧核DBS治疗药物难治性TS，取得显著疗效。Savica等[17]报道3例TS患者采用双侧丘脑中央中核和束旁核复合体（centromedian-parafascicular,CM-Pf）DBS也收到良好效果。年，高丹丹等[18]报道1例成人难治性TS采用苍白球内侧部（internalsegmentofglobuspallidus，Gpi）DBS治疗，随访1年，运动及发声抽动症状完全消失。Kim和Pouratian[19]总结了十多年来DBS用于治疗TS的文献，发现以CM-Pf和Gpi-DBS较多，并且疗效确切。虽然DBS是难治性TS有效的治疗方法，但尝试各种靶点的报道很多，最佳的治疗靶点还不确定，仍需要进一步研究。
6侵略性行为
对于药物治疗无效的冲动和攻击行为是非常有挑战性的。下丘脑毁损手术已被证明可以明显改善症状，减少侵略性行为。研究者报道的应用DBS行下丘脑后区刺激治疗严重的有侵略和暴力行为患者的案例并不多。Kuhn等[20]报道了1例有严重自残行为的患者接受双侧下丘脑DBS治疗后自残行为消失。Franzini等[21]报道了6例有严重暴力和攻击行为的患者行下丘脑DBS治疗后5例患者明显改善。DBS治疗侵略性行为的研究较少，需要开展更多的工作进一步研究。
7肥胖
肥胖已成为威胁健康的杀手之一，其危害不再赘述。外侧下丘脑和腹内侧下丘脑分别被称为“进食中心”和“饱食中心”，因此，从理论上来讲采用DBS治疗肥胖症完全行得通。一系列动物实验也证实刺激外侧下丘脑或腹内侧下丘脑可以引起实验动物食欲减退和体质量减轻，但是效果却是短暂且不稳定的[22-23]。最早的应用DBS治疗肥胖症出现在年，Hamani等[24]给1例50岁的病态肥胖患者双侧外侧下丘脑植入DBS电极，给予刺激时，患者出现了食欲减退，但也出现了记忆增强的现象。
